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Oct 22, 2023

Gli assi di plasticità fenotipica indipendenti definiscono l'obesità distinta

Nature Metabolism volume 4,

Nature Metabolism volume 4, pagine 1150–1165 (2022)Citare questo articolo

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Studi condotti su individui geneticamente “identici” indicano che circa il 50% della variazione dei tratti complessi non può essere ricondotta alla genetica o all'ambiente. I meccanismi che generano questa variazione fenotipica “inspiegabile” (UPV) rimangono in gran parte sconosciuti. Qui, identifichiamo la neuronatina (NNAT) come un fattore conservato che tampona contro l'UPV. Troviamo che la carenza di Nnat nei topi isogenici innesca l'emergere di un polifenismo bistabile, in cui i compagni di cucciolata emergono nell'età adulta "normali" o "troppo cresciuti". Meccanicamente, questo è mediato da una crescita eccessiva insulino-dipendente che deriva dall’iperproliferazione delle cellule β dipendente dall’istone deacetilasi (HDAC). Un'analisi multidimensionale della discordanza dei gemelli monozigoti rivela l'esistenza di due modelli di UPV umano, uno dei quali (tipo B) fenocopia il polifenismo tamponato da NNAT identificato nei topi. Nello specifico, i co-gemelli monozigoti di tipo B mostrano aumenti coordinati di massa grassa e magra in tutto il corpo; diminuzione dell'espressione NNAT; aumento delle firme genetiche reattive all'HDAC; ed esiti clinici legati all’insulinemia. Fondamentalmente, la firma UPV di tipo B stratifica sia le coorti infantili che quelle adulte in quattro stati metabolici, inclusi due tipi di obesità fenotipicamente e molecolarmente distinti.

La ricerca biomedica è guidata da un dogma vecchio di 100 anni secondo cui il fenotipo risulta dagli effetti additivi dei geni e dell'ambiente1,2. Dagli anni '20, un insieme di prove persistente e convincente ha sostenuto l'esistenza di un'ulteriore dimensione della variazione fenotipica non spiegata dalla genetica o dall'ambiente3. Lo sforzo trentennale di Klaus Gärtner per standardizzare i modelli di roditori, ad esempio, ha opportunamente dimostrato che gli animali continuamente consanguinei allevati in condizioni rigorose e standardizzate continuano a mostrare un notevole grado di UPV4. I potenziali mediatori dell'UPV includono la variazione genetica residua5, la variazione genetica del mosaico, le interazioni gene-gene e gene-ambiente (effetti modificatori non additivi), la programmazione intergenerazionale e di sviluppo e meccanismi probabilistici come quelli alla base dei polifenismi organismici e del controllo epiallelico metastabile6,7 . Per la medicina di precisione, la nostra conoscenza limitata dell’UPV rappresenta un’enorme fonte di potenziale non sfruttato: le stime derivanti dalle analisi di concordanza dei tratti tra co-gemelli8 suggeriscono che l’UPV è responsabile di circa il 50% della variazione rilevante dei tratti complessi9,10,11,12,13,14 ,15.

Una vasta letteratura sull'epigenetica dimostra l'esistenza di macchinari molecolari altamente conservati che stabilizzano unità trascrizionali transitoriamente plastiche in output trascrizionali (fenotipici) ON o OFF altamente stabili tra cellule isogeniche e organismi16,17. La letteratura sulla variegatura per effetto di posizione, ad esempio, evidenzia l'esistenza di centinaia di tali loci genomici il cui risultato di espressione è transitoriamente probabilistico nello sviluppo iniziale e in definitiva deterministico (ON o OFF) nonostante abbia origine nello stesso tessuto dello stesso individuo nello stesso ambiente, senza cambiamenti nella sequenza sottostante del DNA. Questi studi indicano che una frazione dell'UPV probabilmente non è dovuta a un "rumore" biologico casuale. L’esistenza di sottostati fenotipici alternativi ma distinti, in contrapposizione al rumore fenotipico casuale, comporta profonde implicazioni per la medicina di precisione. Sebbene non tipicamente interpretato in questo modo, il lavoro originale che ha aperto la strada alla scoperta dei meccanismi di silenziamento epigenetico nel lievito e nella Drosophila, dimostra che esiste una complessa rete di regolamentazione sufficiente a sostenere l'UPV18,19,20 dell'organismo, almeno per quanto riguarda i singoli loci reporter. Mentre è ormai chiaro che gli ormoni e le vie della cromatina possono regolare l’UPV, sappiamo molto poco del meccanismo molecolare che tampona la variazione fenotipica e limita i risultati dello sviluppo/fenotipico a un intervallo specifico per un dato contesto gene-ambiente. In particolare, sebbene concettualmente correlata, si ritiene che la regolazione della robustezza sia distinta da quella della plasticità fenotipica21,22,23. Ad esempio, i regolatori della plasticità mediano intrinsecamente l’interazione gene-ambiente; i fattori di robustezza prevengono la variazione fenotipica in seguito alle perturbazioni ambientali22,23.