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May 02, 2023

La dinamica delle cellule infiammatorie controlla la neovascolarizzazione e la guarigione dei tessuti dopo lesioni localizzate indotte da radiazioni nei topi

Communications Biology volume

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 571 (2023) Citare questo articolo

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La sovraesposizione locale alle radiazioni ionizzanti porta a infiammazione cronica, danni vascolari e cachessia. Qui indaghiamo la cinetica delle cellule infiammatorie dal giorno (D) 1 al D180 dopo l'irradiazione degli arti posteriori del topo e analizziamo il ruolo dei sottoinsiemi di monociti (Mo) nella rivascolarizzazione dei tessuti. In D1 troviamo che le cellule Mo e T vengono mobilizzate dalla milza e dal midollo osseo al sangue. La formazione di nuovi vasi durante la fase iniziale, come dimostrato rispettivamente da un aumento del punteggio angiografico e della densità capillare di circa 1,4 e 2 volte, è correlata con un aumento delle cellule T circolanti e dei macrofagi Mohi e di tipo 1 nel muscolo irradiato. A D90 si osservano rarefazione vascolare e cachessia, associate a una diminuzione del numero di macrofagi Molo e di tipo 2 circolanti nel tessuto irradiato. Inoltre, il deficit di CCR2 e CX3CR1 influenza negativamente la neovascolarizzazione. Tuttavia il trasferimento adottivo di Mohi migliora la crescita dei vasi. I nostri dati dimostrano le onde infiammatorie dinamiche indotte dalle radiazioni e il ruolo principale delle cellule infiammatorie nella neovascolarizzazione.

Ogni anno si verificano incidenti acuti da radiazioni ad alte dosi, a seguito di incidenti industriali (perdita di sorgenti radioattive) o di sovradosaggio a seguito di applicazioni mediche (radioterapia e procedure di radiologia interventistica). Il danno da radiazioni è caratterizzato da ondate infiammatorie successive e imprevedibili nei primi giorni o anni dopo l'irradiazione, che portano all'estensione orizzontale e verticale del danno tissutale, inclusa la rarefazione vascolare e la cachessia muscolare1. Il danno vascolare e la rarefazione sono considerati la principale causa di morbimortalità a lungo termine nei pazienti che portano a ischemia tissutale dopo esposizione a radiazioni ionizzanti2. La sovraesposizione locale alle radiazioni ionizzanti ha gravi conseguenze sulla salute, soprattutto quando la dose assorbita supera i 25 Gy e porta alla necrosi dei tessuti1,3. La riparazione della lesione muscolare scheletrica acuta è un processo strettamente regolato, che consiste principalmente in tre fasi, tra cui infiammazione, rigenerazione e angiogenesi4,5. Nel modello preclinico di irradiazione corporea totale, è stato dimostrato che il numero sia di mionuclei che di cellule satellite per miofibra era diminuito in modo dose-dipendente6. Inoltre, una singola dose di irradiazione di 18 Gy blocca la rigenerazione muscolare inducendo letalità dei mioblasti7. Studi di patologia muscolare utilizzando dosi di irradiazione superiori a 25 Gy hanno mostrato alterazioni morfologiche, emorragie, necrosi, infiammazioni, fibrosi e distruzione dei mitocondri8,9,10,11. L'ischemia è il processo comune sia nelle malattie radio-locali che nelle malattie cardiovascolari. Nella malattia ischemica, l'insufficiente perfusione d'organo conseguente all'ostruzione del vaso trombotico dell'arteria che alimenta è un fattore determinante del rimodellamento postischemico12. Tuttavia, l'esposizione delle cellule dei mammiferi, come le cellule endoteliali, alle radiazioni ionizzanti porta principalmente alla morte cellulare indotta dal danno al DNA13. L'ischemia è caratterizzata da danno vascolare/rarefazione e infiammazione con conseguente fibrosi caratterizzata da cicatrice a base di collagene14. La risposta ischemica del tessuto si basa su quattro processi principali, vasculogenesi, angiogenesi, arteriogenesi e crescita collaterale, che contribuiscono alla riparazione e al rimodellamento dei tessuti durante le malattie vascolari ischemiche acute e croniche15. Questi processi derivano da cambiamenti delle forze emodinamiche all'interno della parete vascolare che portano alla modifica dell'omeostasi vascolare15,16.

L'infiltrazione di cellule infiammatorie nelle aree ipossiche è un segno distintivo dell'ischemia tissutale e il ruolo rispettivo di sottogruppi di leucociti distinti nella neovascolarizzazione postischemica (cellule T CD4+ e CD8+17,18, cellule NK19, cellule T regolatorie20, mastociti21, monociti/macrofagi22) non lo è completamente compreso. In particolare, i linfociti T sono coinvolti in questo processo, come dimostrato dal fatto che topi nudi, privi di tutti i sottogruppi di cellule T, mostrano una marcata riduzione della crescita dei vasi postischemici23. I leucociti e i monociti innescano la neovascolarizzazione attraverso il rilascio di diversi fattori angiogenici/arteriogenici, tra cui il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), citochine proinfiammatorie come il fattore di necrosi tumorale-α, l'interleuchina (IL)-1β e le metalloproteinasi24,25. Inoltre, il ruolo dei monociti nel processo di neovascolarizzazione è stato documentato da diversi gruppi18,26.