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Oct 27, 2023

Il danno lisosomiale guida il rimodellamento del proteoma mitocondriale e riprogramma l’immunometabolismo dei macrofagi

Nature Communications volume

Nature Communications volume 13, numero articolo: 7338 (2022) Citare questo articolo

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Il danno lisosomiale transitorio dopo l'infezione con agenti patogeni citosolici o l'assorbimento di cristalli di silice provoca una perdita di proteasi. Non è noto se la perdita limitata di contenuto lisosomiale nel citosol influenzi la funzione degli organelli citoplasmatici. Qui, mostriamo che il danno lisosomiale sterile e non sterile innesca un rimodellamento proteolitico indipendente dalla morte cellulare del proteoma mitocondriale nei macrofagi. La riprogrammazione metabolica mitocondriale richiedeva la perdita di catepsine lisosomiali ed era indipendente dalla mitofagia, dalle mitoproteasi e dalla degradazione del proteasoma. In un modello murino in vivo di danno endomembrana, i macrofagi polmonari vivi che hanno interiorizzato i cristalli hanno mostrato una funzione mitocondriale compromessa. Il sequenziamento dell’RNA a cellula singola ha rivelato che il danno lisosomiale distorceva le risposte metaboliche e immunitarie nei sottoinsiemi di macrofagi alveolari con maggiore contenuto lisosomiale. Dal punto di vista funzionale, la modulazione farmacologica del metabolismo dei macrofagi ha influenzato le risposte dell'ospite all'infezione da Mycobacterium tuberculosis in modo dipendente dal danno endomembrana. Questo lavoro scopre un percorso di comunicazione inter-organello, fornendo un meccanismo generale attraverso il quale i macrofagi subiscono una riprogrammazione metabolica mitocondriale dopo il danno endomembrana.

La permeabilizzazione e la rottura dei lisosomi dopo lo stress è un processo biologico rilevante per l'immunità, la neurodegenerazione e il cancro. Per far fronte agli effetti dannosi del danno lisosomiale, le cellule possiedono meccanismi per degradare o riparare le endomembrane danneggiate1,2. Se non controllati, il danno lisosomiale e la perdita di proteasi nel citosol innescano l'infiammazione e, infine, la morte cellulare3,4. Esistono tuttavia prove convincenti che il danno endomembrana5 o alcuni stati infiammatori continui6 non sempre determinano la morte cellulare e che importanti funzioni cellulari sono in realtà regolate da un danno lisosomiale limitato come la presentazione dell'antigene o il rimodellamento della cromatina7,8,9. L’esistenza di molteplici meccanismi di riparazione endomembrana suggerisce che si verifica una transitoria perdita citosolica del contenuto luminale, ma il danno viene risolto in modo efficiente con il ritorno delle cellule all’omeostasi. Tuttavia, non è noto se questa fuga transitoria del contenuto lisosomiale possa avere un impatto sulla funzione degli organelli in prossimità del danno endomembrana in condizioni omeostatiche. In questo contesto, non è chiaro se esistano percorsi indipendenti dalla morte cellulare attraverso i quali la rottura dei lisosomi regola la funzione degli organelli.

La riprogrammazione metabolica mitocondriale è fondamentale per la funzione immunitaria delle cellule mielocitiche10. Mentre molti studi hanno evidenziato interazioni funzionali tra mitocondri e lisosomi in cellule non mielocitiche, poco si sa sui meccanismi attraverso i quali le interazioni mitocondriali con i lisosomi regolano le attività immunometaboliche dei macrofagi. Ciò è importante se consideriamo che la composizione lisosomiale è diversa nelle cellule della linea mielocitica11.

I mitocondri comunicano tramite traffico mediato dalle vescicole e il contatto con altri organelli per regolare il metabolismo cellulare e l'omeostasi. In particolare, la diafonia tra endolisosomi e mitocondri è centrale per la loro funzione metabolica12,13. Oltre alla degradazione selettiva delle proteine ​​mitocondriali mediata dall'ubiquitina da parte del proteasoma, le vie di degradazione endolisosomiale contribuiscono a preservare l'integrità dei mitocondri14,15,16. Dopo lo stress ossidativo mitocondriale localizzato, la gemmazione delle vescicole derivate dai mitocondri (MDV) fornisce contenuti mitocondriali specifici agli endolisosomi per la degradazione17. Quando il danno mitocondriale è esteso, i mitocondri vengono rimossi mediante mitofagia e indirizzati ai lisosomi14,15,16,18. Non è noto se questo continuo dialogo incrociato tra lisosomi e mitocondri sia influenzato durante il danno lisosomiale.