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Oct 14, 2023

Attivazione dell'urotensina

Communications Biology volume

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 511 (2023) Citare questo articolo

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Remdesivir è un farmaco antivirale utilizzato per il trattamento del COVID-19 in tutto il mondo. Effetti collaterali cardiovascolari sono stati associati a remdesivir; tuttavia, il meccanismo molecolare sottostante rimane sconosciuto. Qui, abbiamo eseguito uno screening su larga scala dei recettori accoppiati a proteine ​​G in combinazione con modelli strutturali e abbiamo scoperto che remdesivir è un agonista parziale e selettivo per il recettore dell'urotensina-II (UTS2R) attraverso l'asse AKT/ERK dipendente da Gαi/o. Funzionalmente, il trattamento con remdesivir ha indotto un potenziale di campo prolungato e APD90 nei cardiomiociti derivati ​​da cellule staminali pluripotenti indotte umane (iPS) e una ridotta contrattilità nei cardiomiociti sia neonatali che adulti, che rispecchiano tutti la patologia clinica. È importante sottolineare che i malfunzionamenti cardiaci mediati da remdesivir sono stati efficacemente attenuati antagonizzando la segnalazione di UTS2R. Infine, abbiamo caratterizzato l'effetto di 110 varianti a singolo nucleotide nel gene UTS2R riportate nel database del genoma e abbiamo trovato quattro varianti missenso che mostrano effetti di guadagno di funzione nella sensibilità del recettore a remdesivir. Nel complesso, il nostro studio mette in luce un meccanismo precedentemente sconosciuto alla base degli eventi cardiovascolari correlati a remdesivir e che le variazioni genetiche del gene UTS2R possono essere un potenziale fattore di rischio per eventi cardiovascolari durante il trattamento con remdesivir, aprendo collettivamente la strada a un’opportunità terapeutica per prevenire tali eventi nel futuro.

Gli analoghi nucleosidici hanno una lunga storia nel campo della progettazione di farmaci per il trattamento antivirale perché i nucleosidi vengono utilizzati come elementi costitutivi sia per la sintesi del DNA che dell'RNA durante la replicazione virale1. Il meccanismo principale delle attività antivirali degli analoghi nucleosidici è attribuito all'inibizione della RNA polimerasi virale RNA-dipendente2. In risposta alla pandemia globale di COVID-19, sono stati sviluppati diversi analoghi nucleosidici, come remdesivir, molnupiravir e favipiravir, per trattare la malattia.

Remdesivir (GS-5734; Veklury) è un analogo dell'adenosina modificato che contiene una porzione del profarmaco McGuigan, tra cui fenolo e l-alanina etilbutil estere, che ne aumenta la lipofilia e la permeabilità cellulare3. Dopo la somministrazione endovenosa, remdesivir viene rapidamente convertito nella forma mononucleosidica (GS-441524) e viene metabolizzato a livello intracellulare da più enzimi dell'ospite nella sua forma trifosfato farmacologicamente attiva, che, a sua volta, agisce come un potente e selettivo inibitore dell'RNA- RNA polimerasi dipendente di più virus4,5. Remdesivir è stato inizialmente utilizzato per il trattamento del virus Ebola6 ed è stato approvato per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) nel contesto della pandemia globale. Remdesivir ha ridotto i tempi di recupero negli adulti ricoverati in ospedale con COVID-19 e che presentavano segni di infezione del tratto respiratorio inferiore7. Dati più recenti hanno dimostrato una significativa riduzione dei ricoveri con un ciclo di 3 giorni di remdesivir per via endovenosa8. Sebbene remdesivir sia generalmente ben tollerato dalla maggior parte degli individui, sono stati segnalati eventi avversi comuni per remdesivir, tra cui rash, mal di testa, nausea, diarrea e transaminasi elevate7. Le attuali linee guida per remdesivir suggeriscono un attento monitoraggio della funzionalità epatica durante il trattamento e ne sconsigliano l'uso in pazienti con disfunzione renale9. Inoltre, sono stati segnalati eventi cardiovascolari, tra cui ipotensione, bradicardia, prolungamento dell'intervallo QT e anomalie dell'onda T10,11,12,13. Quando somministrato per via endovenosa, remdesivir mostra un'ampia distribuzione tissutale, compreso il cuore14, ma il preciso meccanismo molecolare alla base degli effetti collaterali cardiovascolari di remdesivir rimane poco chiaro.

Molnupiravir (EIDD-2801/MK-4482; Lagevrio) è stato autorizzato per l’uso di emergenza dalla FDA con un’autorizzazione all’uso di emergenza per il trattamento del COVID-19 da lieve a moderato negli adulti ad alto rischio di progressione verso grave COVID 19. Molnupiravir è un analogo orale della citosina che contiene un profarmaco isopropilestere della β-d-N4-idrossicitidina (NHC). La forma attiva di NHC è un substrato della RNA polimerasi virale RNA-dipendente e compromette la fedeltà della replicazione di SARS-CoV-2, provocando una catastrofe di errori15. Uno studio clinico su adulti non ospedalizzati ha dimostrato che il trattamento precoce con molnupiravir ha ridotto efficacemente il rischio di ospedalizzazione o morte negli adulti a rischio non vaccinati con COVID-1916. Oltre a molnupiravir, favipiravir (T-705; Avigan), che è un farmaco antinfluenzale, è stato sottoposto a sperimentazione clinica per il trattamento di COVID-19. Favipiravir è un analogo azotato derivato dalla pirazina carbossammide (6-fluoro-3-idrossi-2-pirazina carbossammide)17. Le modalità d'azione suggerite per favipiravir comprendono una combinazione di eventi di terminazione della catena e di mutazione18. Durante l'uso di molnupiravir e favipiravir sono stati segnalati numerosi eventi avversi, tra cui diarrea, vertigini e nausea per molnupiravir19 e iperuricemia e aumento dell'alanina aminotransferasi per favipiravir20. È importante sottolineare che, a differenza di remdesivir, non sono stati segnalati effetti collaterali cardiovascolari con l’uso di molnupiravir o favipiravir.