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Oct 27, 2023

Doppio blocco di entrambi i PD

Scientific Reports volume 13,

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 2472 (2023) Citare questo articolo

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Il cancro del colon-retto è scarsamente immunogenico. Tale proprietà può essere ripristinata utilizzando l'ICD. Tuttavia, gli induttori dell'ICD possono anche indurre l'espressione dei recettori inibitori del checkpoint CD47 e PD-L1 sulle cellule tumorali, rendendo i tumori CRC resistenti principalmente all'uccisione delle cellule T CD8 e alla fagocitosi mediata dai macrofagi. In questo studio, abbiamo esaminato l'effetto terapeutico del regime Oxaliplatino e FOLFOX in combinazione con anticorpi bloccanti contro CD47 e PD-L1. Il trattamento con FOLFOX e Oxaliplatino porta ad un aumento dell'espressione di CD47 e PD-L1 sulle cellule CT-26 in vitro e in vivo. La combinazione di anticorpi bloccanti contro CD47 e PD-L1 con FOLFOX porta ad un aumento significativo della sopravvivenza e ad una diminuzione delle dimensioni del tumore. Questo regime di tripla combinazione porta anche ad una diminuzione significativa di Treg e MDSC e ad un aumento significativo dei linfociti CD8 + INF-γ + e del rapporto macrofagi M1/M2 nel microambiente tumorale. Il nostro studio ha dimostrato che la tripla terapia combinata con FOLFOX, CD47 e PD-L1 è un regime di trattamento efficace nel modello di tumore dei topi CT-26 e può essere considerato un potenziale da tradurre in clinica.

Nonostante anni di ricerca avanzata, il cancro del colon-retto (CRC) rimane uno dei tipi più comuni e aggressivi di tumori solidi. Come prima linea di trattamento nel CRC avanzato, FOLFOX (5-fluorouracile più oxaliplatino) viene utilizzato di routine come regime chemioterapico combinato. Tuttavia, la resistenza acquisita ai farmaci ne limita l’effetto antitumorale; pertanto, i regimi chemioterapici non vengono somministrati a scopo curativo1,2.

Sebbene il blocco dell’asse proteina-1 della morte cellulare programmata (PD-1)/ligando della morte programmata-1 (PDL-1) abbia portato a un cambiamento di paradigma nell’immunoterapia antitumorale e abbia mostrato un grande potenziale nel trattamento del cancro, non può essere generalizzato a tutti i tipi di tumori3,4. Studi recenti sottolineano l'importanza del contesto immunitario del microambiente tumorale sulla risposta eterogenea al blocco del checkpoint immunitario (ICB)5. Il CRC, in particolare i tumori microsatelliti stabili (MSS), è uno di quelli con una scarsa risposta alla terapia checkpoint a causa della sua bassa immunogenicità e del basso numero di cellule T CD8+ infiltrate nel tumore4,6,7. I pazienti con CRC con microsatelliti instabili (MSI) hanno mostrato un numero maggiore di cellule T CD8+ infiltrate nel tumore preesistente e una migliore risposta alla terapia anti PD-17,8.

Un modo per migliorare la scarsa immunogenicità dei tumori e l'infiltrazione di cellule T CD8+ è utilizzare l'induttore della morte immunologica cellulare (ICD) come agente chemioterapico1,9,10. È stato dimostrato che il regime FOLFOX e l'oxaliplatino inducono efficacemente l'ICD, sebbene aumentino l'espressione dei recettori del checkpoint sia nelle cellule tumorali che nei linfociti1,11. Tra i recettori del checkpoint, PD-L1 e CD47 sono entrambi sovraespressi dopo il trattamento con FOLFOX e oxaliplatino nei pazienti1.

La sovraregolazione del CD47, un meccanismo mediante il quale le cellule tumorali aumentano il proprio "sé", gioca un ruolo importante nell'inibire la fagocitosi delle cellule tumorali da parte dei macrofagi e delle cellule dendritiche (DC). Inoltre, un aumento della sua espressione porta al blocco della presentazione incrociata da parte delle DC12,13. Una maggiore espressione di CD47 è osservata in ampi tipi di cancro associati a prognosi inferiore e ad un aumento della mortalità. Il blocco della proteina α CD47/regolatrice del segnale (SIRPα) rappresenta una nuova era emergente nell’immunoterapia antitumorale14. Numerosi studi clinici indagano il beneficio clinico di questo recettore del checkpoint immunitario innato, con alcuni studi di fase I pubblicati15,16. Tuttavia, si prevede che le monoterapie che bloccano CD47/SIPR-α non riescano ad agire come trattamento curativo e la combinazione della terapia con ICB innati e adattivi e le chemioterapie sono al centro dell'attenzione14,17,18,19.

Nel presente studio, abbiamo cercato di indagare il potenziale della terapia combinata utilizzando l'oxaliplatino (OXP) come efficace induttore dell'ICD e rilasciando modelli molecolari associati al danno (DAMP) che agiscono come un vaccino intrinseco con anti-CD47 e anti-PD- L1. Ipotizziamo che fornendo un segnale "mangiami" e bloccando il segnale "non mangiami", rispettivamente attraverso l'induttore ICD e bloccando CD47, le DC e i macrofagi fagocitano le cellule tumorali e inducono una risposta immunitaria. Nel braccio effettore da parte delle cellule T CD8+, il blocco del PD-L1 migliora la loro funzione effettrice e distrugge le cellule tumorali. Utilizzando il modello murino CT-26, esaminiamo ulteriormente la sostituzione dell'oxaliplatino con FOLFOX nella nostra terapia combinata progettata per valutare la fonte del potenziale sinergismo. I nostri dati hanno rivelato che nei topi portatori di tumore CT-26, FOLFOX in una combinazione di anti-CD47 e anti-PD-L1 ha comportato un aumento significativo della sopravvivenza e una riduzione delle dimensioni del tumore.