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Oct 26, 2023

Valutazione delle risposte immunitarie precoci innate e adattative al vaccino contro la tubercolosi Mycobacterium bovis BCG e al candidato vaccino BCGΔBCG1419c

Scientific Reports volume 12,

Scientific Reports volume 12, numero articolo: 12377 (2022) Citare questo articolo

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Il vaccino Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin (BCG) suscita una risposta immunitaria protettiva contro alcune forme di tubercolosi (TBC); tuttavia, poiché l’efficacia del BCG è limitata, è importante identificare candidati vaccini alternativi contro la tubercolosi. Recentemente, è stato dimostrato che il mutante con delezione di BCG e candidato al vaccino BCGΔBCG1419c sopravvive più a lungo nei topi BALB/c infettati per via endovenosa grazie alla maggiore formazione di biofilm e protegge meglio sia i topi BALB/c che C57BL/6 contro la patologia polmonare indotta dalla tubercolosi durante le fasi croniche della malattia. infezione, rispetto ai controlli BCG. BCGΔBCG1419c ha suscitato una protezione associata anche a livelli più bassi di citochine proinfiammatorie (ad esempio IL6, TNFα) nel sito dell'infezione nei topi C57BL/6. Dati i distinti profili immunitari dei topi immunizzati con BCG e BCGΔBCG1419c durante la tubercolosi cronica, abbiamo deciso di determinare se ci sono eventi immunologici precoci che distinguono questi due gruppi, utilizzando l'analisi citometrica a flusso multidimensionale dei polmoni e di altri tessuti subito dopo l'immunizzazione . I nostri risultati dimostrano una serie di differenze di risposta innata e adattativa tra topi immunizzati con BCG e BCGΔBCG1419c che sono coerenti con il fatto che questi ultimi sono più duraturi e potenzialmente meno infiammatori, comprese frequenze più basse di cellule T helper (TH) CD4+ esaurite e frequenze più elevate di IL10 -produzione di cellule T, rispettivamente. Questi studi suggeriscono che l’uso di BCGΔBCG1419c potrebbe essere vantaggioso come candidato alternativo al vaccino contro la tubercolosi.

La tubercolosi (TBC) è una delle principali cause di morte per una malattia infettiva1. La tubercolosi è causata dalla trasmissione aerogena del Mycobacterium tuberculosis (Mtb), una specie batterica che infetta i macrofagi alveolari e può diffondersi nei tessuti extrapolmonari attraverso la diffusione linfatica o ematogena2. La tubercolosi presenta uno spettro di manifestazioni cliniche che variano a seconda della risposta dell'ospite, comprese forme gravi, attive, croniche, subcliniche e latenti3. Il miglioramento delle condizioni socioeconomiche, le pratiche di sanità pubblica e l’uso di trattamenti farmacologici efficaci hanno ridotto i tassi globali di tubercolosi; tuttavia, questi tassi non sono stati in linea con l’obiettivo dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) di invertire l’incidenza della tubercolosi entro il 20154, e non sono in linea con l’obiettivo di raggiungere i parametri di riferimento dell’OMS per porre fine all’epidemia di tubercolosi entro il 20305. Per questi motivi, è importante che ci sia un vaccino sicuro che promuove efficacemente la resistenza alla tubercolosi.

Il vaccino contro la tubercolosi Bacillus Calmette-Guerin (BCG) è un ceppo vivo attenuato di Mycobacterium bovis la cui virulenza umana è stata attenuata da molteplici passaggi in coltura artificiale. Il BCG viene somministrato in tutto il mondo come vaccino neonatale contro le forme gravi di tubercolosi infantile6; tuttavia, l’uso del BCG nei bambini è controverso a causa della sua efficacia variabile7, nonché del numero di eventi avversi derivanti dalla sua immunogenicità precoce8. Entro le prime 2 settimane dopo l'immunizzazione, quasi tutti i soggetti che hanno ricevuto BCG manifestano eventi avversi lievi, che vanno dalla formazione di papule nel sito di vaccinazione, che possono ulcerarsi o lasciare una cicatrice, al gonfiore dei linfonodi drenanti. Gli eventi avversi gravi comprendono forme più pronunciate di lesioni cutanee (ad es. BCG lupus vulgaris), linfoadenite con suppurazione e osteite. A causa del numero di eventi infiammatori avversi che accompagnano l’immunizzazione con BCG e della maggiore esitazione vaccinale tra i genitori nei paesi endemici per la tubercolosi9,10,11,12 che sono riluttanti a esporre i propri figli ai vaccini infiammatori (indipendentemente dalla loro efficacia), è È importante identificare i candidati vaccini contro la tubercolosi che, rispetto al BCG, hanno una ridotta reattogenicità precoce ma un’efficacia protettiva paragonabile o migliore contro la tubercolosi.

Recentemente, è stato dimostrato che il candidato vaccino BCGΔBCG1419c conferisce una protezione uguale e/o migliore contro la tubercolosi sperimentale rispetto al ceppo parentale, BCG Pasteur, in una varietà di modelli murini (BALB/c13,14, C57BL/615,16 e B6D2F1). C57BL/6J × DBA/2J]13), incluso un modello BALB/c per diabete di tipo 217, mentre nelle cavie è risultato più efficace del BCG nel ridurre la diffusione ematogena a 2 mesi dall'infezione18. Il gene BCG1419c di M. bovis codifica un'attività fosfodiesterasica che idrolizza il GMP dimerico bis-(3′-5′)-ciclico (c-di-GMP), una molecola che riduce la motilità batterica e aumenta la formazione di biofilm (i biofilm sono batteri sessili racchiusi all'interno una matrice di una sostanza polimerica extracellulare)19. Come conseguenza della delezione di BCG1419c, il ceppo BCGΔBCG1419c ha una maggiore capacità di produzione di biofilm e persiste più a lungo nei topi immunocompetenti rispetto a BCG Pasteur dopo l'infezione endovenosa20. È importante sottolineare che i topi immunizzati con BCGΔBCG1419c mostrano anche meno patologie polmonari dopo l'infezione da Mtb, rispetto ai topi immunizzati con BCG che sono stati successivamente infettati con Mtb15. È interessante notare che, 60 giorni dopo la vaccinazione, i topi immunizzati con BCGΔBCG1419c hanno mostrato un numero maggiore di cellule T CD3+ CD4+ e di cellule T CD3+CD4+CD44+ nel BALF ottenuto da C57BL/6 rispetto al BCG16 parentale. Inoltre, nelle milze dei topi BALB/c, BCGΔBCG1419c ha aumentato le cellule T CD3+CD4+IFNγ+ e T CD3+CD8+IFNγ+ rispetto al BCG13 parentale. Inoltre, abbiamo osservato che BCGΔBCG1419c promuove una presenza differenziale nei polmoni di cellule T produttrici di IFNγ e macrofagi attivati ​​in un modello BALB/c di TB13 attiva e cronica mentre modifica la presenza relativa nei polmoni di cellule B, CD8+ e cellule dendritiche , in un modello BALB/c di diabete di tipo 2 tubercolare17. Tutti questi risultati mostrano che BCG e BCGΔBCG1419c influenzano la composizione relativa delle cellule immunitarie adattative pre e post-infezione in diversi organi e tessuti di ospiti vaccinati.