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Mar 09, 2023

Promozione di anticorpi neutralizzanti

Nature Communications volume

Nature Communications volume 13, numero articolo: 4831 (2022) Citare questo articolo

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È stato dimostrato che sia le cellule T che le cellule B vengono generate dopo l’infezione da SARS-CoV-2, ma i protocolli o i modelli sperimentali per studiare l’uno o l’altro sono meno comuni. Qui, generiamo una proteina chimerica (SpiN) che comprende il dominio di legame del recettore (RBD) da Spike (S) e gli antigeni nucleocapside (N) da SARS-CoV-2. Le cellule T di memoria CD4+ e CD8+ specifiche per SpiN potrebbero essere rilevate nel sangue di entrambi gli individui vaccinati con il vaccino Coronavac SARS-CoV-2 e dei donatori convalescenti COVID-19. Nei topi, SpiN ha suscitato una forte risposta IFN-γ da parte delle cellule T e alti livelli di anticorpi contro il virus inattivato, ma non anticorpi neutralizzanti (nAb) rilevabili. È importante sottolineare che l’immunizzazione dei criceti siriani e dei topi transgenici umani con enzima angiotensina convertisi 2 (K18-ACE-2) con SpiN adiuvato da Poly ICLC promuove una solida resistenza al SARS-CoV-2 di tipo selvaggio, come indicato dalla carica virale, dai polmoni infiammazione, esito clinico e riduzione della letalità. La protezione indotta da SpiN è stata ablata mediante deplezione delle cellule T CD4+ e CD8+ e non trasferita dagli anticorpi dei topi vaccinati. Infine, la vaccinazione con SpiN protegge anche i topi K18-ACE-2 dall’infezione da isolati SARS-CoV-2 Delta e Omicron. Pertanto, le formulazioni di vaccini che stimolano le cellule T effettrici specifiche per le proteine ​​N e RBD possono essere utilizzate per migliorare i vaccini COVID-19 e potenzialmente aggirare la fuga immunitaria mediante varianti problematiche.

Dalla fine del 2019, in tutto il mondo sono stati segnalati oltre 500 milioni di casi e sei milioni di decessi dovuti a COVID-19. La maggior parte, se non tutti, i vaccini contro il COVID-19 attualmente in uso si basano sulla proteina Spike (S) e su anticorpi neutralizzanti (nAbs)1,2. Tuttavia, la selezione positiva di mutanti SARS-CoV-2 con cambiamenti di aminoacidi nel dominio di legame del recettore (RBD) e nei segmenti adiacenti della proteina S è un evento frequente3,4 che genera le varianti preoccupanti (VOC). I COV presentano cambiamenti conformazionali nell'RBD, aumentando la loro affinità con l'enzima angiotensina convertisi-2 (ACE-2) e la capacità di sfuggire all'azione di nAbs5. Pur mantenendo la forma fisica, questi cambiamenti conformazionali nella proteina S sono spesso associati a una maggiore infettività e diffusione del virus negli esseri umani6,7. In effetti, l’efficacia degli attuali vaccini mirati agli epitopi conformazionali RBD è stata messa in discussione dall’emergere di COV1,6,8,9,10,11,12.

Gli nAb si legano all'RBD della proteina Spike (S) e prevengono l'interazione di SARS-CoV-2 con ACE-2 e l'invasione delle cellule ospiti posteriori13. Sebbene i livelli di nAbs provocati dalla vaccinazione o dall'infezione siano considerati i principali predittori dell'immunità protettiva, resta da stabilire una relazione causa-effetto14,15,16. È importante sottolineare che si sono accumulate prove della funzione delle cellule T nel mediare l’immunità alla SARS-CoV-217. Ad esempio, i pazienti asintomatici hanno livelli bassi, spesso non rilevabili, di nAb anti-SARS-CoV-2, mentre i pazienti con COVID-19 moderato o grave mostrano livelli da intermedi ad alti di nAb circolanti18,19,20,21,22,23, 24,25.

Una risposta coordinata di cellule T CD4+, cellule T CD8+ e nAb sembra essere ideale per un esito favorevole della malattia14,26. Sono stati identificati epitopi multipli di cellule T nelle proteine ​​SARS-CoV-2, alcuni dei quali presentano omologia con i polipeptidi di altri coronavirus che circolano nelle popolazioni umane e potrebbero spiegare la resistenza di alcuni individui sieronegativi al COVID-1916 sintomatico,27,28, 29. Insieme, questi studi suggeriscono un importante coinvolgimento delle cellule T effettrici nella mediazione della resistenza all’infezione primaria da SARS-CoV-230. Tuttavia, la maggior parte dei vaccini sviluppati per proteggere dal COVID-19 si basano su epitopi conformazionali della proteina S e sull’induzione di nAb.

Qui, mostriamo che una proteina chimerica contenente l'RBD spiegato dalla canonica proteina Spike e dalla proteina N (SpiN) è riconosciuta dagli anticorpi IgG e induce la produzione di IFN-γ da parte delle cellule T CD4+ e CD8+ da donatori umani convalescenti e vaccinati. Nei topi, dimostriamo che SpiN induce forti risposte umorali e delle cellule T ma nessun nAb rilevabile. Indipendentemente da ciò, i topi immunizzati con SpiN diventano altamente resistenti alle varianti wild type, Delta e Omicron di SARS-CoV-2. Pertanto, forniamo un modello che può essere utilizzato per esplorare la funzione delle cellule T effettrici CD4+ e CD8+ che prendono di mira gli epitopi conservati di SARS-CoV-2 e potenzialmente eludono la fuga immunitaria dei COV.