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Oct 14, 2023

Retrotrasposizione somatica L1 diffusa nell'epitelio colorettale normale

Nature volume 617, pages

Natura volume 617, pagine 540–547 (2023) Citare questo articolo

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Nel corso della vita di un individuo, le alterazioni genomiche si accumulano nelle cellule somatiche1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11. Tuttavia, il panorama mutazionale indotto dalla retrotrasposizione dell'elemento nucleare 1 (L1) lungo e intervallato, un elemento mobile diffuso nel genoma umano12,13,14, è scarsamente compreso nelle cellule normali. Qui abbiamo esplorato le sequenze dell'intero genoma di 899 cloni unicellulari stabiliti da tre diversi tipi di cellule raccolti da 28 individui. Abbiamo identificato 1.708 eventi di retrotrasposizione somatica L1 che sono stati arricchiti nell'epitelio del colon-retto e hanno mostrato una relazione positiva con l'età. L'impronta digitale degli elementi sorgente ha mostrato 34 L1 competenti per la retrotrasposizione. L'analisi multidimensionale ha dimostrato che (1) le retrotrasposizioni somatiche di L1 si verificano a partire dall'embriogenesi precoce a un ritmo notevole, (2) l'attivazione/disattivazione epigenetica di un elemento sorgente è determinata preferenzialmente nella fase iniziale dell'organogenesi, (3) L1 competenti per la retrotrasposizione con una popolazione inferiore la frequenza allelica ha un'attività di retrotrasposizione più elevata e (4) solo una piccola frazione delle trascrizioni L1 nel citoplasma viene infine retrotrasposta nelle cellule somatiche. L'analisi dei tumori abbinati ha inoltre suggerito che il tasso di retrotrasposizione somatica L1 è sostanzialmente aumentato durante la tumorigenesi del colon-retto. In sintesi, questo studio illustra il mosaicismo somatico indotto dalla retrotrasposizione L1 nelle cellule normali e fornisce approfondimenti sulla regolazione genomica ed epigenomica degli elementi trasponibili nel corso della vita umana.

Le mutazioni somatiche si accumulano spontaneamente nelle cellule normali durante tutta la vita di un individuo, a partire dalla prima divisione cellulare2,3,4,5. Precedenti studi sul mosaicismo somatico si sono concentrati principalmente sulle varianti nucleotidiche6,7,8,9,10,11. Gli eventi strutturali più complessi rimangono meno esplorati a causa, in parte, della loro relativa scarsità e delle sfide tecniche nel rilevamento, in particolare con la risoluzione di una singola cellula.

I retrotrasposoni nucleari dell'elemento 1 (L1) intervallati a lungo sono elementi trasponibili diffusi che rappresentano circa il 17% del genoma umano12,13,14. Dal punto di vista evolutivo, i retrotrasposoni L1 sono un'unità parassitaria di notevole successo nella linea germinale attraverso il "copia e incolla" di se stessi in nuovi siti genomici15. Tuttavia, la maggior parte delle circa 500.000 L1 presenti nel genoma di riferimento umano non sono in grado di trasporre ulteriormente perché sono troncate e hanno perso il loro potenziale funzionale. Ad oggi, sono state scoperte 264 fonti L1 competenti per la retrotrasposizione (rc-L1) nei genomi del cancro16,17 o in altri studi sperimentali12,13,18,19,20,21. Occasionalmente sono state trovate retrotrasposizioni L1 nell'analisi genetica dei tessuti in diverse malattie22,23, il che implica il loro ruolo nello sviluppo di malattie umane e necessita di una caratterizzazione più sistematica.

Gli eventi di retrotrasposizione somatica L1 (soL1R) sono stati esplorati sistematicamente nei tessuti tumorali16,17,24. Tipi specifici di cancro, inclusi gli adenocarcinomi dell'esofago e del colon-retto, hanno mostrato un carico maggiore di soL1R, che spesso porta all'alterazione dei geni del cancro17. Nei tessuti normali policlonali, soL1R non è stato ancora studiato chiaramente perché è difficile rilevare istanze limitate a una piccola frazione di cellule. Sebbene diverse tecniche siano state precedentemente impiegate per mostrare soL1R nei neuroni normali, nei vari studi sono stati riportati tassi di soL1R incoerenti, che vanno da 0,04 a 13,7 soL1R per neurone25,26,27,28,29,30.

Per esplorare sistematicamente il mosaicismo indotto da soL1R nelle cellule normali, abbiamo studiato sequenze dell'intero genoma di colonie espanse da singole cellule (di seguito denominate cloni)2,4. I nostri approcci hanno inoltre consentito la profilazione multi-omica simultanea di cloni identici31 e il rilevamento accurato di eventi embriogenici precoci condivisi da più cloni2,4,5.