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Oct 19, 2023

Medin Co

Nature volume 612, pages

Natura volume 612, pagine 123–131 (2022)Citare questo articolo

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Aggregati di amiloide medina (un frammento della proteina MFG-E8, nota anche come lattaderina) si trovano nel sistema vascolare di quasi tutti gli esseri umani di età superiore ai 50 anni1,2, rendendola l'amiloide più comune attualmente conosciuta. Recentemente abbiamo riportato che la medina si aggrega anche nei vasi sanguigni di topi selvatici invecchiati, causando disfunzione cerebrovascolare3. Qui dimostriamo nei topi transgenici della proteina precursore dell'amiloide-β (APP) e nei pazienti con malattia di Alzheimer che la medina co-localizza con depositi vascolari di amiloide-β e che nei topi, la carenza di medina riduce della metà la deposizione di amiloide-β vascolare. Inoltre, sia nel topo che nel cervello umano, MFG-E8 è altamente arricchito nel sistema vascolare e sia i livelli di MFG-E8 che quelli di medina aumentano con la gravità del carico vascolare di amiloide-β. Inoltre, analizzando i dati di 566 individui nella coorte ROSMAP, abbiamo scoperto che i pazienti con malattia di Alzheimer hanno livelli di espressione di MFGE8 più elevati, che sono attribuibili alle cellule vascolari e sono associati a maggiori misure di declino cognitivo, indipendenti dalla placca e dalla patologia tau. Meccanicamente, dimostriamo che la medina interagisce direttamente con l'amiloide-β per promuoverne l'aggregazione, poiché la medina forma fibrille eterologhe con amiloide-β, influenza la struttura delle fibrille di amiloide-β e incrocia l'aggregazione di amiloide-β sia in vitro che in vivo. Pertanto, la medina potrebbe essere un bersaglio terapeutico per la prevenzione del danno vascolare e del declino cognitivo derivante dalla deposizione di amiloide-β nei vasi sanguigni del cervello.

L'amiloidosi è causata dall'accumulo locale o sistemico di proteine ​​insolubili, mal ripiegate e aggregate. Finora sono stati identificati trentasei amiloidi, molti dei quali associati a disfunzioni e malattie dei tessuti4, comprese le principali malattie neurodegenerative5,6. L'amiloide umana più comune conosciuta fino ad oggi è la medina, un peptide di 50 aminoacidi scisso (mediante meccanismi sconosciuti) dalla proteina MFG-E8 (fattore 8 simile all'EGF dei globuli di grasso del latte). L'amiloide di Medin è stata descritta per la prima volta nell'aorta, ma si trova anche in altre arterie della parte superiore del corpo in circa il 97% delle persone di origine europea di età superiore ai 50 anni1,2,7. Studi precedenti hanno suggerito che gli aggregati medina possono indebolirsi e portare alla degenerazione della parete arteriosa e possono causare irrigidimento arterioso e disfunzione cerebrovascolare8,9,10,11,12. Recentemente, abbiamo condotto uno studio meccanicistico che ha dimostrato che la medina è presente anche nei topi selvatici invecchiati, dove forma aggregati vascolari che causano disfunzione cerebrovascolare3. Indipendentemente, una recente analisi di campioni umani post-mortem ha rilevato che gli aggregati della medina sono aumentati nelle arteriole cerebrali di pazienti con demenza vascolare o morbo di Alzheimer rispetto ai controlli cognitivamente sani e che, tra le patologie cerebrovascolari, la medina arteriolare era il miglior predittore della diagnosi di malattia di Alzheimer9. Questi risultati sollevano la questione se l'aumento dei livelli di medina sia una causa o una conseguenza della patologia del morbo di Alzheimer. Pertanto, studiamo qui il ruolo della medina nei modelli murini di β-amiloidosi cerebrale e nel tessuto cerebrale umano post-mortem.

Innanzitutto, abbiamo colorato il tessuto cerebrale di due linee di topi transgenici APP, APPPS1 e APP2313,14, utilizzando un anticorpo policlonale anti-topo MFG-E8. Abbiamo precedentemente stabilito che questo anticorpo riconosce gli aggregati medina extracellulari nel sistema vascolare di topi selvatici invecchiati a causa della sua elevata affinità per il dominio C2 contenente medina, ma rileva anche il dominio C1 con affinità inferiore3 (Fig. 1a). Colorazione con questo anticorpo co-localizzato ampiamente con placche amiloidi in entrambi i modelli murini (Figg. 1c,d). Di conseguenza, quando abbiamo eliminato geneticamente la medina incrociando le linee transgeniche APP con topi privi del dominio C2 contenente medina di Mfge815 (Mfge8 C2 KO; Fig. 1a, b), la colorazione della placca amiloide era completamente assente. Tuttavia, la colorazione puntata era ancora visibile negli astrociti a causa della ritenzione intracellulare della variante MFG-E8 C2 KO troncata nelle cellule che esprimono Mfge8 (Figg. 1a, c, d e Dati estesi Fig. 1). Oltre alla colorazione della placca, e in linea con la localizzazione vascolare riportata dell'amiloide medina7,9, abbiamo anche notato la co-localizzazione della colorazione MFG-E8 con l'angiopatia cerebrale da β-amiloide (CAA), ovvero la deposizione vascolare di amiloide-β. La colorazione vascolare MFG-E8 era evidente sia nei topi APP23 (che sviluppano CAA a partire da circa 12 mesi di età14,16) che in un secondo modello CAA, topi olandesi APP17 (Fig. 1d), ma era assente nei topi APPPS1, che non lo fanno sviluppare CAA a qualsiasi livello robusto13, ed è stato anche eliminato nei topi APP23 incrociati con la linea KO Mfge8 C2 carente di medina (Fig. 1d).