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Oct 15, 2023

Microbiota

Nature volume 615, pages

Natura volume 615, pagine 168–174 (2023) Citare questo articolo

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Si prevede che l'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) diventerà il secondo tumore più mortale entro il 2040, a causa dell'elevata incidenza di malattia metastatica e delle risposte limitate al trattamento1,2. Meno della metà di tutti i pazienti risponde al trattamento primario per PDAC, chemioterapia3,4 e le alterazioni genetiche da sole non possono spiegare questo fenomeno5. La dieta è un fattore ambientale che può influenzare la risposta alle terapie, ma il suo ruolo nel PDAC non è chiaro. Qui, utilizzando il sequenziamento metagenomico e lo screening metabolomico, mostriamo che il metabolita del triptofano derivato dal microbiota, acido indolo-3-acetico (3-IAA), è arricchito nei pazienti che rispondono al trattamento. Il trapianto di microbiota fecale, la manipolazione dietetica a breve termine del triptofano e la somministrazione orale di 3-IAA aumentano l’efficacia della chemioterapia nei modelli murini gnotobiotici umanizzati di PDAC. Utilizzando una combinazione di esperimenti di perdita e guadagno di funzione, mostriamo che l'efficacia del 3-IAA e della chemioterapia è autorizzata dalla mieloperossidasi derivata dai neutrofili. La mieloperossidasi ossida il 3-IAA, che in combinazione con la chemioterapia induce una sottoregolazione degli enzimi degradanti le specie reattive dell'ossigeno (ROS) glutatione perossidasi 3 e glutatione perossidasi 7. Tutto ciò si traduce nell'accumulo di ROS e nella sottoregolazione dell'autofagia nelle cellule tumorali. , che ne compromette l'idoneità metabolica e, in definitiva, la loro proliferazione. Negli esseri umani, abbiamo osservato una correlazione significativa tra i livelli di 3-IAA e l’efficacia della terapia in due coorti PDAC indipendenti. In sintesi, identifichiamo un metabolita derivato dal microbiota che ha implicazioni cliniche nel trattamento del PDAC e forniamo una motivazione per considerare interventi nutrizionali durante il trattamento dei pazienti affetti da cancro.

La polichemioterapia, sia con 5-fluorouracile (5-FU), irinotecan e oxaliplatino in combinazione con acido folinico (FOLFIRINOX), sia con gemcitabina e nab-paclitaxel (GnP), è considerata lo standard di cura per i pazienti affetti da PDAC metastatico (mPDAC )3,4. Tuttavia, meno della metà di tutti i pazienti risponde alla terapia e i pazienti che non rispondono (pazienti NR) soffrono di dolore e alla fine muoiono entro poche settimane3. Le alterazioni genetiche nel PDAC spiegano male le differenze tra i pazienti che rispondono alla terapia (pazienti responder (R)) e i pazienti NR5,6, lasciando i fattori ambientali, incluso il microbiota intestinale, come potenziali mediatori dell'efficacia della chemioterapia. Esiste quindi un urgente bisogno di identificare i fattori ambientali che potrebbero spiegare le differenze tra i pazienti R e NR in modo che possano essere sviluppati nuovi concetti per le terapie future.

È stato dimostrato che il microbiota intestinale induce una risposta all'immunoterapia nei pazienti con melanoma e può essere modulato dalle abitudini alimentari7,8,9,10. In rari pazienti con PDAC localizzato che sopravvivono a lungo termine, i batteri possono traslocare dall'intestino nel tumore e controllare l'attivazione immunitaria antitumorale11,12. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti affetti da mPDAC aggressivo resistente all’immunoterapia vengono trattati con polichemioterapia e al momento non è chiaro se e come il microbiota o le abitudini alimentari influenzino la sua efficacia1,13.

Abbiamo reclutato 30 pazienti con mPDAC, di cui 23 non hanno ricevuto antibiotici e abbiamo fornito materiale campione sufficiente per consentire l'analisi del microbiota intestinale prima dell'inizio del trattamento chemioterapico (Fig. 1a e Dati estesi Fig. 1a). La coorte di pazienti è stata divisa in pazienti R e NR principalmente sulla base della risposta radiologica o, nei casi in cui la malattia si è stabilizzata o mancavano le scansioni di tomografia computerizzata (CT), sulla base della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e di un diminuzione dei marcatori tumorali sierici (vedere Metodi per i criteri dettagliati). I pazienti R (n = 11) avevano una PFS media di 40,9 settimane, che era significativamente più alta della PFS di 12,8 settimane per i pazienti NR (n = 12), e la sopravvivenza globale era di 51,9 settimane per i pazienti R e 26,4 settimane per i pazienti NR ( Dati estesi Fig. 1b,c). Il microbiota dei pazienti R era distinto dal microbiota dei pazienti NR (Fig. 1b e Dati estesi Fig. 1d-f). Per studiare una potenziale relazione causa-effetto tra il microbiota e la risposta alla chemioterapia, abbiamo trasferito il microbiota dei primi dieci pazienti R e NR reclutati in topi gnotobiotici, seguito da iniezione ortotopica di Pdx1-Cre, LSL-KRASG12D, LSL-Trp53R172H/ + (KPC) cellule tumorali del pancreas (dati estesi Fig. 2a-d). In particolare, quattro pazienti sono stati trattati con FOLFIRINOX e un paziente è stato trattato con GnP in entrambi i gruppi (R e NR). Indipendentemente dal trattamento originale del donatore, abbiamo osservato tumori più piccoli nei topi colonizzati con il microbiota dei pazienti R, ma non nei topi colonizzati con il microbiota dei pazienti NR, dopo il trattamento chemioterapico (5-FU, irinotecan e oxaliplatino; FIRINOX) ( Fig. 1c e Dati estesi Fig. 2e). Data la potenziale traslocazione dei batteri intestinali nei tumori PDAC11, abbiamo successivamente analizzato i batteri intratumorali mediante sequenziamento dell'rRNA 16S. Abbiamo potuto rilevare batteri intratumorali solo in 2 tumori su 12 (dati estesi Fig. 2f) e quindi abbiamo ipotizzato che la risposta alla chemioterapia sia indirettamente controllata attraverso i metaboliti circolanti derivati ​​dal microbiota.