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Oct 26, 2023

Ras guida la neoplasia attraverso la diafonia delle cellule staminali con il microambiente

Nature volume 612, pages

Natura volume 612, pagine 555–563 (2022)Citare questo articolo

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I carcinomi a cellule squamose sono innescati da un marcato aumento del segnale RAS-MAPK e dalla progressione da papilloma benigno a tumore maligno invasivo1,2,3,4. All'interfaccia tumore-stroma, un sottoinsieme di progenitori che danno origine al tumore, le cellule staminali tumorali, ottengono una maggiore resistenza alla chemioterapia e all'immunoterapia lungo questo percorso5,6. La distribuzione e i cambiamenti nelle cellule staminali tumorali durante la progressione da uno stato benigno a un carcinoma a cellule squamose invasivo rimangono poco chiari. Qui mostriamo nei topi che, dopo l'attivazione oncogenica del RAS, le cellule staminali tumorali ricollegano il loro programma di espressione genetica e innescano un crosstalk di segnalazione aberrante e autopropulsivo con il loro microambiente tissutale che guida la loro progressione maligna. La cascata dinamica e non genetica degli scambi intercellulari coinvolge percorsi a valle che sono spesso mutati nei carcinomi metastatici a cellule squamose avanzati con elevato carico mutazionale7. Accoppiando il nostro modello murino clonale HRASG12V della pelle con trascrittomica di singola cellula, paesaggistica della cromatina, reporter lentivirali e tracciamento del lignaggio, mostriamo che la diafonia aberrante tra le cellule staminali tumorali e il loro microambiente innesca l'angiogenesi e la segnalazione del TGFβ, creando condizioni favorevoli al dirottamento della leptina e della leptina. segnalazione del recettore, che a sua volta lancia la segnalazione a valle della fosfoinositide 3-chinasi (PI3K) –AKT-mTOR durante la transizione da benigna a maligna. Esaminando funzionalmente ogni passaggio di questo percorso, riveliamo come il dialogo temporale dinamico con il microambiente orchestrato dalle cellule staminali alimenta profondamente questo percorso verso la malignità. Queste intuizioni suggeriscono ampie implicazioni per le terapie contro il cancro.

I carcinomi a cellule squamose (SCC) sono tumori comuni potenzialmente letali degli epiteli stratificati della pelle, della cavità orale, dell'esofago e dei polmoni1,8,9. Anche per la pelle, dove gli SCC vengono spesso rilevati precocemente, la loro frequenza di insorgenza e l'incidenza metastatica in costante aumento pongono gravi preoccupazioni per la salute10. Gli studi sulla carcinogenesi chimica evidenziano un elevato segnale RAS-MAPK, che spesso coinvolge mutazioni oncogene di Ras, come fondamentali nel percorso verso SCC invasivi2,3,4. Il lungo ritardo e la natura sporadica degli SCC mediati da mutageni hanno portato a ritenere che siano necessarie ulteriori mutazioni oncogene3,11,12,13, ulteriormente supportate dall'elevato carico mutazionale associato agli SCC metastatici umani7. Tuttavia, gli SCC indotti geneticamente mostrano molte meno mutazioni rispetto agli SCC guidati da mutageni3,14, e i tumori cutanei che presentano un fenotipo benigno/SCC eterogeneo possono essere avviati anche con il solo HRASG12V6. Queste osservazioni aumentano la possibilità che le alterazioni non genetiche possano essere potenti conducenti del cancro.

Prove crescenti hanno evidenziato perturbazioni estrinseche – ad esempio, infiammazione, metabolismo e ferite – nel precondizionamento dei tessuti per aumentare la vulnerabilità al cancro6,14,15,16,17,18,19. È meno chiaro se e come nei tessuti sani una mutazione oncogenica in una cellula staminale possa stimolare intrinsecamente cambiamenti ambientali che potrebbero ridurre la necessità di una mutagenesi in più fasi. Qui affrontiamo questo problema utilizzando un singolo modello di oncogene HRASG12V che attiva clonalmente un percorso affidabile verso SCC cutanei aggressivi e invasivi. Dopo aver eseguito il sequenziamento profondo dell'RNA a singola cellula (scRNA-seq) per ottenere informazioni dettagliate sulla firma delle cellule staminali del cancro SCC (CSC), ne tracciamo le origini temporali e l'importanza fisiologica. Mostriamo che, dopo l'inizio del RAS oncogenico, le cellule staminali dei tessuti iniziano un dialogo molecolare aberrante con l'ambiente circostante, culminando in un considerevole rimodellamento del microambiente tumorale nella transizione da benigna a maligna. Ciò fornisce un terreno fertile per l’induzione stromale del recettore della leptina (Lepr) mediata dal TGFβ e per l’aumento della leptina tissutale mediato dal sistema vascolare, portando alla segnalazione LEPR-leptina e PI3K-AKT-mTOR nelle CSC per guidare il passaggio invasivo. Innescato dal RAS oncogenico, ogni passaggio di questa cascata di dialogo incrociato tra cellule staminali e microambiente è essenziale per la progressione maligna e coinvolge percorsi che sono spesso mutati negli SCC avanzati con un elevato carico mutazionale.