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May 22, 2023

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Communications Biology volume

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 622 (2023) Citare questo articolo

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La leucemia mieloide acuta è la leucemia acuta più comune negli adulti, la barriera della refrattarietà e della resistenza ai farmaci deve ancora essere conquistata in ambito clinico. L'espressione genica anomala e i cambiamenti epigenetici svolgono un ruolo importante nella patogenesi e nel trattamento. Un super-potenziatore è un modificatore epigenetico che promuove i geni pro-tumorali e la resistenza ai farmaci attivando la trascrizione dell’oncogene. L'analisi integrativa multi-omica identifica il gene CAPG associato al super-potenziatore e il suo alto livello di espressione è stato correlato con una prognosi sfavorevole nella leucemia mieloide acuta. La CAPG è una proteina del citoscheletro ma ha una funzione poco chiara nella leucemia mieloide acuta. Qui mostriamo la funzione molecolare del CAPG nella regolazione della via di segnalazione di NF-κB mediante analisi proteomica ed epigenomica. L'abbattimento di Capg nel modello murino AML ha provocato l'esaurimento delle cellule AML e una sopravvivenza prolungata dei topi AML. In conclusione, il gene CAPG associato agli SE può contribuire alla progressione della LMA attraverso NF-κB.

La leucemia mieloide acuta (LMA) è una neoplasia ematologica aggressiva causata principalmente dall'accumulo di mutazioni genetiche e dalla proliferazione maligna delle cellule staminali ematopoietiche (HSC)1,2,3,4,5. Gli alti tassi di resistenza ai farmaci e di recidiva rappresentano la sfida attuale negli studi clinici6. La LMA può verificarsi e progredire a seguito di mutazioni genetiche casuali e alterazioni epigenetiche7,8,9,10.

Gli ultimi anni hanno evidenziato progressi significativi nella comprensione dei modelli epigenetici anormali alla base di diversi tumori. Le anomalie epigenetiche attivano i proto-oncogeni11 e causano instabilità cromosomica12,13, mentre il silenzio trascrizionale dei geni oncosoppressori14,15. Il rilevamento di eventi molecolari epigenetici durante lo sviluppo e la progressione della leucemia mieloide acuta potrebbe essere prezioso per lo sviluppo di trattamenti più efficaci.

Il super-potenziatore (SE) è essenzialmente un gruppo di potenziatori tipici attivi (TE)16. Rispetto ai TE, gli SE hanno dimensioni maggiori e una maggiore capacità di attivare la trascrizione. Durante lo sviluppo, gli SE svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione del destino cellulare e nella determinazione dei geni16. Le cellule tumorali acquisiscono SE in regioni oncogene come MYC, BCL2 e il loro fenotipo canceroso si basa su una trascrizione anormale16,17. Modificazioni epigenetiche come la metilazione del DNA e l'acetilazione degli istoni possono regolare l'attivazione anomala degli effettori a valle attraverso gli SE18,19,20. È stato scoperto anche che gli SE mediano i geni correlati al tumore21,22, il checkpoint immunitario23 e la trascrizione delle citochine infiammatorie2425,26. Ciò suggerisce che gli SE sono coinvolti nella comparsa e nello sviluppo di recidive tumorali e di resistenza ai farmaci.

La proteina di copertura dell'actina, simile alla gelsolina (CAPG) è una proteina legante l'actina della superfamiglia delle gelsoline che svolge un ruolo cruciale nell'organizzazione del citoscheletro di actina27. L'evidenza suggerisce che le proteine ​​appartenenti alla superfamiglia delle gelsoline potrebbero essere coinvolte in altri processi, inclusa la regolazione dell'espressione genica28,29. A differenza di altri membri della superfamiglia delle gelsoline, la CAPG si trova principalmente nel nucleo piuttosto che nel citoplasma30. Studi precedenti hanno dimostrato che il CAPG è un biomarker del cancro al seno per lo sviluppo e il trattamento delle metastasi ossee31. Tuttavia, il modello di espressione e la funzione del CAPG nella LMA restano da indagare.

In questo studio, abbiamo identificato un gene CAPG associato al super-potenziatore specifico della AML. e verificato che il CAPG può regolare la progressione della LMA attraverso la via di segnalazione NF-κB.

La comprensione approfondita della patogenesi della leucemia mieloide acuta, che ha conferito un nuovo obiettivo terapeutico per la terapia della leucemia mieloide acuta, abbiamo innanzitutto identificato i super-potenziatori specifici della leucemia mieloide acuta e i geni associati agli SE. I super-potenziatori sono importanti per controllare e definire l'espressione di geni specifici delle cellule16. Per identificare gli SE specifici per l'AML e i geni correlati, abbiamo integrato dati multi-omici per caratterizzare il gene associato al super-potenziatore specifico per l'AML con l'obiettivo di fornire nuovi bersagli per la terapia dell'AML. Abbiamo identificato SE specifici per la leucemia mieloide acuta e geni associati a SE analizzando i dati del sequenziamento dell'immunoprecipitazione della cromatina AML H3K27ac (ChIP-seq). Nel frattempo, sono stati identificati i geni associati agli SE delle cellule del sangue normali, inclusi neutrofili (NE), monociti (MO) e cellule progenitrici delle cellule staminali ematopoietiche (HSPC) (Figura 1 supplementare). Inoltre, abbiamo analizzato il set di dati RNA-seq disponibile al pubblico (GSE128910) dello studio precedente, calcolato i geni differenzialmente espressi tra volontari sanitari e pazienti con LMA, selezionato i geni che erano espressi nella LMA (RPKM > 1) ed erano 3 volte più alti del normale ( Fig. 1a)32,33,34,35.