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Oct 20, 2023

La proteina 1 dell'eterocromatina è un regolatore della precisione dello splicing dell'RNA carente nella colite ulcerosa

Nature Communications volume

Nature Communications volume 13, numero articolo: 6834 (2022) Citare questo articolo

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Difetti nello splicing dell’RNA sono stati collegati a disturbi umani, ma rimangono poco esplorati nelle malattie infiammatorie intestinali (IBD). Qui, riportiamo che l'espressione della cromatina e del regolatore di splicing alternativo HP1γ è ridotta nella colite ulcerosa (UC). Di conseguenza, l’inattivazione del gene HP1γ nell’epitelio intestinale del topo innesca tratti simili all’IBD, tra cui infiammazione e disbiosi. Parallelamente, scopriamo che la sua perdita di funzione aumenta ampiamente il rumore di giunzione, favorendo l'uso di siti di giunzione criptici in numerosi geni con funzioni nella biologia intestinale. Ciò si traduce nella produzione di progerina, una variante di giunzione tossica dell'mRNA della prelamina A, responsabile della sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford da invecchiamento precoce. Il rumore di splicing è anche ampiamente rilevato nei pazienti con colite ulcerosa in associazione con infiammazione, con trascritti di progerina che si accumulano nella mucosa del colon. Proponiamo che il monitoraggio dell'attività HP1γ e della precisione dello splicing dell'RNA possano aiutare nella gestione delle IBD e, più in generale, dell'invecchiamento accelerato.

Le malattie infiammatorie intestinali (IBD), tra cui la colite ulcerosa (UC) e la malattia di Crohn (CD), sono disturbi infiammatori cronici dell'intestino caratterizzati da un'infiammazione incontrollata che porta a danni intestinali. Sebbene siano stati identificati i loci dei geni di suscettibilità, i fattori genetici rappresentano solo una parte della varianza complessiva della malattia, indicando la necessità di esplorare meglio le interazioni tra geni e ambiente durante lo sviluppo delle malattie1. L’epigenetica cattura gli stress ambientali e li traduce in specifici modelli di espressione genetica, spingendoci a esplorare le deregolamentazioni della cromatina nella patogenesi delle IBD. In uno studio precedente, abbiamo identificato la proteina eterocromatina 1γ (HP1γ) come regolatore dei geni infiammatori in risposta agli enterobatteri2. I membri della famiglia di proteine ​​HP1, che comprende anche HP1α e HP1β nel topo e nell'uomo, sono lettori delle modifiche dell'istone H3K9me2/3. Svolgono un ruolo chiave nella formazione e nel mantenimento dell'eterocromatina, partecipando così al silenziamento genico trascrizionale3. Parallelamente, le proteine ​​HP1 mostrano attività di legame all'RNA, come descritto in più specie4, e nei mammiferi, studi in vitro hanno dimostrato che HP1γ lega motivi ripetitivi intronici dell'RNA pre-messaggero5 per promuovere l'elaborazione co-trascrizionale del pre-mRNA e lo splicing alternativo6,7 ,8. Qui, mostriamo che, nell’epitelio intestinale, la regolazione mediata da HP1γ sia della trascrizione che del metabolismo dell’RNA è necessaria per l’omeostasi intestinale ed è importante per la comprensione delle IBD.

Le nostre osservazioni precedentemente riportate sull’impatto di HP1γ sul controllo dell’infiammazione nell’intestino in risposta all’infezione batterica2 ci hanno spinto a esaminare l’espressione di questa proteina nel contesto dell’infiammazione cronica. A tal fine, abbiamo esaminato una coorte disponibile di biopsie del colon in tessuto non infiammato da pazienti con colite ulcerosa e da individui sani sottoposti a colonscopia di screening (Fig. 1a e Dati supplementari 1 per una descrizione dettagliata della popolazione). L'immunofluorescenza quantitativa (IF) ha mostrato un'espressione fortemente ridotta di HP1γ nell'epitelio del colon dei pazienti con CU, rispetto agli individui sani (pazienti di controllo) (Fig. 1a, b). L'espressione compromessa di HP1γ in associazione con la CU è stata confermata utilizzando il modello murino EXCY2, che combina la disfunzione immunitaria (deficit di Il10) e il deficit dell'epitelio NADPH ossidasi 1 (Nox1)9. Nelle fasi iniziali, questi topi presentavano una colite cronica spontanea che si evolveva in displasia e adenocarcinomi associati alla colite. La ridotta espressione di HP1γ nell'epitelio prevaleva nello stadio infiammatorio cronico iniziale (1-5 mesi di età), mentre nello stadio del cancro l'espressione è stata recuperata, in coerenza con l'aumentata rilevazione riportata dei membri della famiglia delle proteine ​​Cbx in vari tumori10, 11 (Fig. 1c, d).