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Oct 17, 2023

Il panorama degli stati delle cellule tumorali e l'organizzazione spaziale in H3

Nature Genetics volume 54,

Nature Genetics volume 54, pagine 1881–1894 (2022)Citare questo articolo

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Le mutazioni dell'istone 3 lisina27-metionina (H3-K27M) si verificano più frequentemente nei gliomi diffusi della linea mediana (DMG) del ponte infantile, ma sono sempre più riconosciute anche negli adulti. La loro potenziale eterogeneità a diverse età e posizioni sulla linea mediana è ampiamente sottovalutata. Qui, attraverso la dissezione delle architetture trascrittomiche, epigenomiche e spaziali di una coorte completa di DMG H3-K27M di pazienti, delineiamo come l'età e la posizione anatomica modellano le caratteristiche intrinseche ed estrinseche delle cellule di glioma alla luce della mutazione del driver condiviso. Mostriamo che le cellule simili a precursori oligodendrogliali staminali, presenti in tutti i gruppi clinico-anatomici, mostrano diversi livelli di maturazione a seconda della posizione. Riveliamo una relazione precedentemente sottovalutata tra gli stati delle cellule tumorali mesenchimali e l’età, collegata a differenze dipendenti dall’età nel microambiente immunitario. Inoltre, risolviamo l'organizzazione spaziale delle popolazioni di cellule DMG H3-K27M e identifichiamo una nicchia di lignaggio oligodendrogliale mitotico. Collettivamente, il nostro studio fornisce un potente quadro per la modellazione razionale e gli interventi terapeutici.

I gliomi diffusi della linea mediana (DMG) guidati da una mutazione della lisina27-metionina (K27M) nell'istone 3 (H3) sono tra i tumori cerebrali più letali1,2,3,4,5. Identificata principalmente nei bambini più piccoli (<10 anni), la stessa mutazione dell'oncoistone è osservata in modo ricorrente anche nei gliomi della linea mediana degli adulti6,7,8. Nei bambini, il modello spaziotemporale dell'incidenza della DMG H3-K27M, con un picco tra i 6 e i 9 anni di età nella regione pontina del tronco encefalico, ha modellato l'ipotesi che il contesto cellulare intrinseco ed estrinseco in cui si verifica la mutazione K27M e susciti la trasformazione oncogenica è specifico per lo stadio di sviluppo9. Infatti, studi precedenti hanno suggerito la presenza di cellule precursori nel ponte10 e di una finestra di sviluppo neurologico precoce11 come correlati spaziotemporali nella gliomagenesi mediata dalla mutazione K27M. A livello cellulare, la mutazione K27M porta ad un'ampia disregolazione epigenetica e quindi alla trasformazione di una cellula evolutivamente limitata in uno stato tumorigenico simile allo stelo12,13,14,15,16,17,18. Il risultante paesaggio cromatinico attivo riflette un lignaggio oligodendrogliale precoce19,20. Il sequenziamento dell'RNA a cellula singola (scRNA-seq) di tumori pediatrici, prevalentemente pontini H3-K27M, ha ulteriormente dimostrato che la maggior parte delle cellule di glioma sono bloccate in uno stato simile a quello delle cellule precursori degli oligodendrociti (OPC) simili alle cellule staminali tumorali che sono capaci di auto-produzione. -rinnovamento e iniziazione del tumore21,22. Al contrario, è stato dimostrato che cellule simili alla glia non cicliche più differenziate hanno perso la loro capacità tumorigenica21. Insieme, ciò indica che le cellule simil-OPC sono al centro della tumorigenesi mediata dalla mutazione K27M e, quindi, possono presentare un bersaglio terapeutico strategico nei DMG pontini H3-K27M pediatrici.

Tuttavia, non è ancora del tutto chiaro se i DMG H3-K27M di diverse posizioni della linea mediana - come talamo, ponte o midollo spinale - così come diversi gruppi di età e diverse caratteristiche morfologiche alla presentazione, abbiano composizioni cellulari simili. In particolare, il gruppo riconosciuto più recentemente di DMG H3-K27M di adolescenti (10-19 anni) e adulti (≥20 anni) rimane poco studiato. Oltre alle modalità di disregolazione intrinseche alle cellule, prove crescenti indicano che i fattori microambientali contribuiscono in modo critico alla crescita del glioma23,24,25,26,27,28, ed è stato suggerito che il cervello in via di sviluppo fornisce un ambiente permissivo che può essere sfruttato per crescita del tumore al cervello pediatrico29,30. Tuttavia, l'interazione tra ambienti tissutali specifici per età e regione e le diverse caratteristiche clinico-anatomiche dei DMG H3-K27M e il suo contributo alla patologia tumorale rimangono inesplorati.

Per rispondere a queste domande, abbiamo utilizzato approcci multi-omici a cellula singola e trascrittomica spaziale per profilare una coorte estesa di DMG H3-K27M che comprende un'ampia gamma di gruppi di età e posizioni anatomiche. In tal modo identifichiamo come i contesti dipendenti dall'età e dalla posizione sono alla base delle caratteristiche intrinseche ed estrinseche delle cellule che insieme determinano la variazione nell'architettura spaziale e cellulare del glioma alla luce della comune mutazione K27M.