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Oct 25, 2023

TREM2+ e interstiziale

Nature Communications volume

Nature Communications volume 14, numero articolo: 1914 (2023) Citare questo articolo

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I meccanismi immunopatologici che guidano lo sviluppo della forma grave di COVID-19 rimangono scarsamente definiti. Qui, utilizziamo un modello di macaco rhesus di infezione acuta da SARS-CoV-2 per delineare le perturbazioni nel sistema immunitario innato. SARS-CoV-2 avvia una rapida infiltrazione di cellule dendritiche plasmocitoidi nelle vie aeree inferiori, commisurata alla produzione di IFNA, all’attivazione delle cellule natural killer e ad un aumento significativo dei monociti CD14-CD16+ nel sangue. Per analizzare il contributo dei sottoinsiemi mieloidi polmonari all'infiammazione delle vie aeree, generiamo un set di dati scRNA-Seq longitudinale di cellule delle vie aeree e mappiamo questi sottoinsiemi alle popolazioni corrispondenti nel polmone umano. L’infezione da SARS-CoV-2 provoca un rapido reclutamento di due sottoinsiemi di macrofagi: popolazioni CD163+MRC1- e TREM2+ che sono la fonte predominante di citochine infiammatorie. Il trattamento con baricitinib (Olumiant®), un inibitore di JAK1/2, è efficace nell'eliminare l'afflusso di macrofagi non alveolari, con una riduzione delle citochine infiammatorie. Questo studio delinea i principali sottoinsiemi di macrofagi polmonari che guidano l’infiammazione delle vie aeree durante l’infezione da SARS-CoV-2.

La pandemia di COVID-19 è iniziata con una serie di segnalazioni di epidemie localizzate di polmonite causate da un nuovo coronavirus, SARS-CoV-2, a Wuhan, in Cina, nel dicembre 20191,2. All’inizio del 2023, ci sono state oltre 672 milioni di infezioni documentate e quasi 7 milioni di decessi attribuiti a sequele di COVID-19. Il rapido sviluppo e la disponibilità di vaccini efficaci3,4,5 contro l’infezione da SARS-CoV-2 hanno fornito l’ottimismo tanto necessario sul fatto che i tassi di infezione diminuiranno e che il contenimento del virus a livello di popolazione è possibile. Nonostante questi risultati fondamentali, è essenziale che continuino gli sforzi di ricerca per salvaguardarsi da potenziali varianti rivoluzionarie, per sviluppare terapie per le persone colpite mentre continua il lancio del vaccino e per prevenire o ridurre al minimo l’impatto di future epidemie virali. In questa luce, la ricerca di base sulle risposte immunitarie innate e adattative alla SARS-CoV-2 continua a essere fondamentale per informare i vaccini e gli approcci terapeutici diretti a porre fine alla pandemia di COVID-19 o a diminuire la mortalità.

Dall’emergere della pandemia di COVID-19, la ricerca sulla virologia, sulle risposte immunitarie e sulla patogenesi dell’infezione da SARS-CoV-2 si è accumulata a un ritmo senza precedenti e sono sorte numerose ipotesi per spiegare i meccanismi alla base della forma grave di COVID-19. Di questi, i concetti che hanno accumulato le prove più a sostegno sono: (1) evasione o compromissione delle risposte precoci dell'interferone di tipo I (IFN)6, (2) complicanze vascolari derivanti da sindromi da ipercoagulabilità7 e (3) perturbazioni dei granulociti e delle cellule mieloidi compartimenti delle vie aeree inferiori e del sangue che si manifestano nella produzione di citochine infiammatorie8,9. Dal punto di vista immunologico, la malattia grave nei pazienti COVID-19 è stata associata a un aumento diffuso dei livelli di mediatori dell'infiammazione (ad es. CXCL10, IL-6 e TNFα) nel plasma e nel liquido di lavaggio broncoalveolare (BAL) in quello che viene comunemente definito come un "tempesta di citochine"10 e un'espansione di macrofagi, neutrofili e linfociti nelle vie aeree inferiori8. Nonostante questo impressionante accumulo di dati, i precisi eventi immunologici precoci e l’infiltrazione di cellule immunitarie che guidano l’infiammazione nelle vie aeree inferiori rimangono non caratterizzati.

I modelli di primati non umani (NHP) dell’infezione da SARS-CoV-2 (principalmente specie di macachi e scimmie verdi africane (AGM)) si sono rivelati strumenti critici, principalmente grazie alla capacità di esaminare gli eventi precoci dopo l’infezione longitudinalmente e in tessuti non disponibile nella maggior parte degli studi sull’uomo11. Gli NHP supportano alti livelli di replicazione virale nelle vie aeree superiori e inferiori12,13,14, condividono la distribuzione tissutale di ACE2 e TMPRSS2 con gli esseri umani15 e sono stati preziosi modelli preclinici di vaccini16,17,18 e terapie19,20. Inoltre, è stato dimostrato che il COVID-19 da lieve a moderato viene ricapitolato nei NHP11 infetti da SARS-CoV-2 che in genere si risolvono entro 10-15 giorni dopo l'infezione (dpi)11,20,21. Studi meccanicistici sull’infezione da SARS-CoV-2 nei NHP hanno utilizzato una varietà di tecniche ad alto rendimento e hanno riportato (1) che le risposte IFN di tipo I sono fortemente indotte nel sangue e nelle vie aeree inferiori molto presto dopo l’infezione20,22, (2) elevate citochine proinfiammatorie coerenti con la "tempesta citochinica" osservata negli esseri umani sono rilevabili nel plasma e nel BAL23, (3) patologia vascolare ed espressione genetica coerente con ipercoagulabilità sono evidenti nelle vie aeree inferiori22 e (4) aumento della produzione di citochine infiammatorie da parte del processo mieloide cellule di origine20,24.