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Oct 23, 2023

Una via aerea

Nature volume 615, pages

Natura volume 615, pagine 660–667 (2023) Citare questo articolo

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L'infezione da parte dell'agente patogeno provoca uno stato di malattia stereotipato che comporta cambiamenti comportamentali e fisiologici orchestrati a livello neuronale1,2. In caso di infezione, le cellule immunitarie rilasciano una “tempesta” di citochine e altri mediatori, molti dei quali vengono rilevati dai neuroni3,4; tuttavia, i circuiti neurali di risposta e i meccanismi di interazione neuro-immune che evocano il comportamento di malattia durante le infezioni naturali rimangono poco chiari. I farmaci da banco come l'aspirina e l'ibuprofene sono ampiamente utilizzati per alleviare la malattia e agiscono bloccando la sintesi della prostaglandina E2 (PGE2)5. Un modello importante prevede che la PGE2 attraversi la barriera ematoencefalica e coinvolga direttamente i neuroni ipotalamici2. Qui, utilizzando strumenti genetici che coprono ampiamente un atlante dei neuroni sensoriali periferici, abbiamo invece identificato una piccola popolazione di neuroni sensoriali glossofaringei che rilevano PGE2 (neuroni GABRA1 petrosili) che sono essenziali per il comportamento di malattia indotto dall'influenza nei topi. L’ablazione dei neuroni GABRA1 petrosi o l’eliminazione mirata del recettore 3 PGE2 (EP3) in questi neuroni elimina le diminuzioni indotte dall’influenza nell’assunzione di cibo, nell’assunzione di acqua e nella mobilità durante l’infezione allo stadio iniziale e migliora la sopravvivenza. La mappatura anatomica geneticamente guidata ha rivelato che i neuroni petrosi GABRA1 proiettano verso le regioni della mucosa del rinofaringe con maggiore espressione di cicloossigenasi-2 dopo l'infezione e mostrano anche uno specifico pattern di targeting assonale nel tronco encefalico. Insieme, questi risultati rivelano un percorso sensoriale primario dalle vie aeree al cervello che rileva le prostaglandine prodotte localmente e media le risposte di malattia sistemica all’infezione da virus respiratorio.

Le infezioni respiratorie causate dall’influenza e da altri agenti patogeni sono le principali cause di morte e ricovero in ospedale in tutto il mondo6, e la recente pandemia di COVID-19 ha ampiamente sconvolto la società umana. Sentirsi male può essere profondamente debilitante e la maggior parte delle persone si ammala più volte all’anno. La sensazione di malessere rappresenta una risposta neurale all'infezione che può fornire una strategia altamente coordinata e adattiva per promuovere il recupero1,2. Gli animali infettati da vari agenti patogeni mostrano risposte comportamentali e fisiologiche comuni che possono includere febbre, letargia, perdita di appetito, mal di testa e dolore, cambiamenti di umore e diminuzione della socializzazione, suggerendo uno stato di malattia comune che coinvolge circuiti neurali condivisi2,7. Oltre ai sintomi comuni, altre risposte alla malattia sono adattate al sito di infezione; ad esempio, alcune infezioni respiratorie inducono tosse, congestione e broncocostrizione, mentre alcune infezioni intestinali inducono nausea, diarrea e vomito. Le risposte comportamentali specifiche dell’infezione suggeriscono molteplici percorsi di comunicazione corpo-cervello per il rilevamento degli agenti patogeni.

Numerose citochine e mediatori immunitari possono indurre comportamenti di malattia se somministrati isolatamente, tra cui interleuchine, interferoni, fattore di necrosi tumorale (TNF) ed eicosanoidi1,2,4,8. Queste e altre citochine, nonché fattori di origine patogena come lipopolisaccaridi, tossine batteriche e formil peptidi, possono attivare un assortimento di neuroni sensoriali centrali e/o periferici4,9. Insieme, queste osservazioni aumentano la possibilità che esistano molti percorsi per la diafonia neuro-immune, sebbene non sia chiaro quando o se ciascuno di questi percorsi sia impegnato durante le infezioni naturali.

Prodotti chimici come l’acido salicilico della corteccia di salice, l’aspirina e l’ibuprofene bloccano la biosintesi dei principali mediatori lipidici indotti dalle infezioni attraverso l’inibizione degli enzimi ciclossigenasi e hanno fornito un approccio storicamente efficace per gestire i sintomi della malattia5,10. La prostaglandina E2 (PGE2) è un metabolita chiave cicloossigenasi-dipendente che evoca il comportamento di malattia e anche l'eliminazione di altri enzimi a valle della cicloossigenasi nella via di biosintesi della PGE2 migliora le risposte alla malattia11. La PGE2 viene rilevata da una piccola sottofamiglia di 4 recettori accoppiati a proteine ​​G (EP1–EP4)12 e si ritiene che alcune, ma non tutte, le risposte patologiche indotte dai pirogeni siano mediate dal recettore EP32. Il recettore EP3 è espresso in varie regioni del cervello, inclusi l'ipotalamo e gli organi circumventricolari, nonché i neuroni periferici, le cellule immunitarie e molti altri tipi di cellule12,13. L'eliminazione regione-specifica del recettore EP3 nel nucleo preottico mediano (MnPO) dell'ipotalamo ha ridotto le risposte febbrili indotte dai lipopolisaccaridi14, con i recettori PGE2 in altre aree rilevanti per gli effetti sull'eccitazione e sull'alimentazione2. Queste e altre scoperte hanno portato a diversi possibili modelli in cui (1) la PGE2 può attraversare direttamente la barriera emato-encefalica a causa della sua idrofobicità, (2) la PGE2 può essere rilevata o entrare nel cervello negli organi circumventricolari e/o (3) La PGE2 può essere sintetizzata nel cervello stesso2,15,16. La PGE2 centrale potrebbe quindi attivare una rete neurale distribuita, con diverse regioni ricettive del cervello come la MnPO che evocano aspetti particolari di una caratteristica risposta alla malattia17.