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Oct 24, 2023

Il dolcificante alimentare sucralosio è un modulatore negativo delle cellule T

Nature volume 615, pages

Natura volume 615, pagine 705–711 (2023) Citare questo articolo

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I dolcificanti artificiali vengono utilizzati come sostituti dello zucchero senza calorie in molti prodotti alimentari e il loro consumo è aumentato notevolmente negli ultimi anni1. Sebbene generalmente considerati sicuri, sono state sollevate alcune preoccupazioni circa la sicurezza a lungo termine del consumo di alcuni dolcificanti2,3,4,5. In questo studio, dimostriamo che l’assunzione di alte dosi di sucralosio nei topi determina effetti immunomodulatori limitando la proliferazione e la differenziazione delle cellule T. Meccanicamente, il sucralosio influenza l’ordine della membrana delle cellule T, accompagnato da una ridotta efficienza della segnalazione del recettore delle cellule T e della mobilizzazione del calcio intracellulare. I topi trattati con sucralosio mostrano una diminuzione delle risposte antigene-specifiche delle cellule T CD8+ nei modelli di cancro sottocutaneo e nei modelli di infezione batterica, e una ridotta funzione delle cellule T nei modelli di autoimmunità mediata dalle cellule T. Nel complesso, questi risultati suggeriscono che un elevato apporto di sucralosio può smorzare le risposte mediate dalle cellule T, un effetto che potrebbe essere utilizzato in terapia per mitigare i disturbi autoimmuni dipendenti dalle cellule T.

Il sucralosio è un dolcificante comunemente utilizzato e privo di calorie, circa 600 volte più dolce del saccarosio6. Nonostante il suo assorbimento limitato7, il sucralosio circolante può essere rilevato nell'uomo in seguito al consumo di alimenti o bevande contenenti sucralosio8, con il consumo di 250 mg di sucralosio che determinano livelli di sucralosio plasmatico di circa 1 μM entro 90-120 minuti (rif. 8). La dose giornaliera massima accettabile (ADI) di sucralosio per gli esseri umani è stata stabilita in 15 mg per kg (peso corporeo) dall'Autorità europea per la sicurezza alimentare (EFSA) o in 5 mg per kg (peso corporeo) dalla Food and Drug Administration statunitense. FDA). Il ridimensionamento allometrico sulla base degli equivalenti della superficie corporea (BSA) può essere utilizzato per convertire le dosi umane di farmaci in dosi per i topi aggiustando l'aumento del tasso metabolico nei topi9. Consentendo ai topi l'accesso ad libitum ad acqua contenente 0,72 mg ml-1 o 0,17 mg ml-1 di sucralosio, abbiamo calcolato, utilizzando gli equivalenti BSA, che il consumo di sucralosio nell'arco di 10 settimane era vicino all'equivalente della DGA raccomandata dall'EFSA ( alla dose di 0,72 mg ml−1) o FDA (alla dose di 0,17 mg ml−1) (Fig. 1a). Come previsto, siamo stati in grado di rilevare quantità crescenti di sucralosio circolante corrispondenti ad un aumento del consumo nei topi (Fig. 1b e Dati estesi, Fig. 1a), raggiungendo una concentrazione plasmatica di circa 1 µM alla dose più alta di sucralosio, coerente con i livelli che può essere raggiunto negli esseri umani8.

a, assunzione di sucralosio (Scrl) nei topi a cui sono stati somministrati 0,72 mg ml−1 (blu; n = 6) o 0,17 mg ml−1 (acquamarina; n = 6) Scrl. Nei grafici a scatole, i baffi mostrano i valori minimo e massimo, i margini delle scatole rappresentano il primo e il terzo quartile e la linea centrale è il valore mediano. Le linee tratteggiate indicano la DGA massima dell'EFSA (nera) e della FDA (viola) aggiustata dalla BSA. Le concentrazioni Scrl sono indicate in mg ml−1 in tutto. b, Livelli di Scrl circolanti nei topi a cui è stata somministrata acqua contenente diverse concentrazioni di Scrl per 2 settimane. n = 4 topi individuali per condizione. c, Schema del disegno sperimentale. CFSE, carbossifluoresceina succinimidil estere. d, Proliferazione omeostatica delle cellule T dei donatori CD8+ e CD4+ in singoli topi riceventi Rag2−/− a cui è stata somministrata acqua naturale (n = 6) o Scrl (n = 5). e, Istogrammi della proliferazione delle cellule T CD8+ in presenza di Scrl, AceK, NaS o mezzo di controllo (Ctrl). f, Proliferazione di cellule T umane CD8+ in presenza di Scrl, AceK, NaS o mezzo di controllo. g, Confronto appaiato della percentuale di cellule T CD8+ proliferate in f. n = 3 donatori indipendenti. h, grafico rappresentativo della citometria a flusso di cellule CD4+ TH1 polarizzate in vitro che esprimono IFNγ e TBET (noto anche come TBX21). i, La percentuale di cellule TH1 in h. n = 3 repliche tecniche per condizione. j, Grafico rappresentativo della citometria a flusso delle cellule T CD8+ che esprimono CD8 e IFNγ. k, Quantificazione delle cellule CD8+IFNγ+ in j. n = 3 (Ctrl) o n = 4 (Scrl, AceK e NaS) repliche tecniche per condizione. l,m, ai topi è stata somministrata acqua naturale (n = 9) o 0,72 mg ml−1 di Scrl (n = 12) o NaS (n = 11). l, Composizione corporea (massa magra rispetto a massa grassa). m, Dispendio energetico medio misurato continuamente durante la notte (area grigia) e il giorno (area bianca). n, ridimensionamento multidimensionale del microbioma intestinale fecale di topi a cui è stata somministrata acqua (n = 5), 0,72 mg ml−1 Scrl (n = 5), 0,17 mg ml−1 Scrl (n = 5) o 10% (p/v) glucosio (n = 5) per 2 (sinistra) o 12 (destra) settimane. I dati sono media ± sd (b,i,k) o media ± sem (d,l,m). La significatività è stata testata utilizzando il test t di Student a due code non accoppiato (d) o accoppiato (g); ANOVA a una via con test di confronto multiplo di Tukey (i,k) o Dunnet per massa magra e grassa indipendentemente (l) o ANOVA a due vie (m). I dati sono rappresentativi di due (d) o tre (e,h–k) esperimenti indipendenti.