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Oct 24, 2023

SLITRK1

Communications Biology volume

Biologia delle comunicazioni volume 5, numero articolo: 935 (2022) Citare questo articolo

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SLITRK1 è un gene associato ai disturbi dello spettro del disturbo ossessivo-compulsivo che codifica per una proteina transmembrana neuronale. Qui mostriamo che SLITRK1 sopprime le proiezioni noradrenergiche nella corteccia prefrontale neonatale e che le funzioni di SLITRK1 sono compromesse dalle mutazioni di SLITRK1 in pazienti con schizofrenia (S330A, un residuo specifico dell'Homo sapiens) e disturbo bipolare (A444S). I neonati Slitrk1-KO mostrano vocalizzazioni anormali e le loro cortecce prefrontali mostrano eccessivi neuriti noradrenergici e ridotta espressione di Semaphorin3A, che sopprime la crescita dei neuriti noradrenergici in vitro. Slitrk1 può legare le proteine ​​della famiglia Dynamin1 e L1 (Neurofascina e L1CAM), nonché sopprimere l'endocitosi indotta da Semaforina3A. La cinetica di legame della neurofascina è alterata nelle mutazioni S330A e A444S. Coerentemente con l'aumento della prevalenza del disturbo ossessivo-compulsivo nei maschi durante l'infanzia, la corteccia prefrontale dei neonati maschi Slitrk1-KO mostra un aumento dei livelli di noradrenalina e delle dimensioni delle varicosità serotoninergiche. Questo studio chiarisce ulteriormente il ruolo della noradrenalina nel controllo dello sviluppo del circuito neurale correlato al disturbo ossessivo-compulsivo.

Recenti studi genetici hanno riportato un'associazione di SLITRK1 con la sindrome di Tourette (TS)1,2,3,4, la tricotillomania (TTM)5 e il disturbo ossessivo-compulsivo (DOC)6,7. Studi familiari e terapeutici hanno indicato che questi tre disturbi comprendono uno spettro più ampio di condizioni (disturbo dello spettro DOC o disturbi ossessivo-compulsivi e correlati, di seguito OCRD)8,9,10. Per quanto riguarda il disturbo ossessivo compulsivo, studi recenti hanno proposto circuiti neurali specifici che potrebbero mediare i difetti di elaborazione cognitiva e affettiva nei pazienti con disturbo ossessivo compulsivo10. In termini globali, i circuiti cortico-striato-talamo-corticale (CSTC) potrebbero essere coinvolti nel DOC10. I circuiti CSTC comprendono circuiti paralleli e parzialmente segregati che sono coinvolti nei processi sensomotori, cognitivi, affettivi e motivazionali. Nello specifico, i circuiti CSTC includono la corteccia prefrontale dorsomediale (PFC) e la PFC ventromediale, che sono in parte correlate alla PFC mediale del topo.

La neurotrasmissione monoaminergica nel cervello è fondamentale come bersaglio terapeutico per l’OCRD. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e la clomipramina (inibitore della ricaptazione della serotonina-noradrenalina [NA]) sono utilizzati come farmaci di prima linea per il trattamento del disturbo ossessivo compulsivo10. Studi psicofarmacologici hanno riportato una risposta più robusta di TTM e DOC alla clomipramina rispetto alla desipramina (un inibitore della ricaptazione dell'NA con debole inibizione della ricaptazione della serotonina, blocco α1, antistaminico ed effetti anticolinergici)8. Inoltre, la ST risponde all'aloperidolo (un antagonista del recettore D2 della dopamina) e alla clonidina (un agonista del recettore adrenergico α2)11.

Oltre alla sua importanza come bersaglio terapeutico, la neurotrasmissione monoaminergica è coinvolta nell’eziologia dell’OCRD. Alcune varianti nei geni serotoninergici e catecolaminergici sono associate al disturbo ossessivo compulsivo e il legame ai trasportatori serotoninergici o ai recettori della dopamina è risultato alterato negli studi di imaging per pazienti con disturbo ossessivo compulsivo10,12. Nei ratti, la somministrazione di clomipramina nei neonati induce comportamenti simili al disturbo ossessivo compulsivo in età adulta13. Tuttavia, resta da chiarire se qualche gene associato all’OCRD controlli lo sviluppo delle fibre monoaminergiche. Si stanno accumulando prove riguardo ai meccanismi molecolari alla base dello sviluppo delle fibre dopaminergiche e serotoninergiche nel cervello in via di sviluppo. Numerose molecole di guida degli assoni, tra cui Wnts, efrine, Slit-Robo, netrine, semaforine, protocaderine e neurotrofine, controllano lo sviluppo di proiezioni monoaminergiche durante lo sviluppo embrionale dei roditori. Al contrario, il meccanismo di controllo dello sviluppo alla base delle proiezioni NA originate da diversi neuroni nel rombencefalo rimane poco chiaro14.