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Oct 24, 2023

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Nature Communications volume

Nature Communications volume 14, numero articolo: 798 (2023) Citare questo articolo

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Il virus respiratorio sinciziale (RSV), il metapneumovirus umano (HMPV) e il virus della parainfluenza umana di tipo uno (HPIV1) e tre (HPIV3) possono causare malattie gravi e morte nei pazienti immunocompromessi, negli anziani e in quelli con malattie polmonari sottostanti. Esiste un anticorpo monoclonale protettivo per l'RSV, ma l'uso clinico è limitato alle popolazioni infantili ad alto rischio. Pertanto, le opzioni terapeutiche per questi virus nelle popolazioni di pazienti vulnerabili sono attualmente limitate. Qui presentiamo la scoperta, la caratterizzazione in vitro e i test di efficacia in vivo di due anticorpi monoclonali neutralizzanti, uno mirato sia all'HPIV3 che all'HPIV1 e l'altro rivolto sia all'RSV che all'HMPV. L'anticorpo 3 × 1 è in grado di colpire più virus parainfluenzali; l'anticorpo MxR condivide caratteristiche con altri anticorpi monoclonali precedentemente segnalati che sono in grado di neutralizzare sia l'RSV che l'HMPV. Abbiamo ottenuto strutture utilizzando la microscopia crioelettronica di questi anticorpi in complesso con i loro antigeni con una risoluzione di 3,62 Å per 3 × 1 legato a HPIV3 e a 2,24 Å per MxR legato a RSV, fornendo una base strutturale per il legame e la neutralizzazione in vitro. Insieme, un cocktail di 3 × 1 e MxR potrebbe avere un’utilità clinica nel fornire un’ampia protezione contro quattro dei virus respiratori che causano morbilità e mortalità significative nei soggetti a rischio.

I virus respiratori rappresentano una delle principali cause di morte in tutto il mondo, con circa 2,7 milioni di decessi attribuibili nel 20151. Sebbene un vaccino per prevenire l’infezione da RSV possa essere all’orizzonte2,3, i vaccini protettivi per HMPV, HPIV3 e HPIV1 non sono ancora clinicamente disponibili. Anche se esistessero vaccini protettivi per questi quattro virus respiratori, la vaccinazione di individui altamente immunocompromessi raramente raggiunge l’immunità protettiva. Inoltre, la vaccinazione effettuata prima delle terapie immunoablative è spesso inefficace o diminuisce rapidamente, non riuscendo a mantenere una protezione duratura4,5,6. Insieme, RSV, HMPV, HPIV1 e HPIV3 rappresentano una seria minaccia per i pazienti immunocompromessi e, prima della pandemia di COVID-19, erano responsabili della maggior parte delle infezioni virali delle vie respiratorie inferiori nei riceventi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche7,8. Negli adulti con altri fattori di rischio, anche il carico di malattia da HMPV e dai virus parainfluenzali è paragonabile a quello dell’RSV9,10. Inoltre, con l’eccezione dei rinovirus, anche RSV, HMPV e i virus parainfluenzali rappresentano collettivamente la maggior parte dei virus respiratori identificati negli adulti ospedalizzati prima del 202011,12.

Sebbene le strategie di mitigazione durante la pandemia di COVID-19 come il mascheramento, il distanziamento sociale e le chiusure abbiano portato a una diminuzione dei casi di altri virus respiratori durante la stagione del raffreddore e dell’influenza 2020-2021, i casi di RSV, HMPV e HPIV stanno iniziando a diminuire. torneranno ad aumentare e si prevede che ritorneranno ai livelli di circolazione pre-pandemia nei prossimi anni9,10. Infatti, i modelli prevedono grandi epidemie future di virus respiratori non SARS-CoV-2 a causa di un aumento delle dimensioni della popolazione suscettibile dopo un periodo di ridotta diffusione13. Inoltre, poiché i virus respiratori endemici tendono a circolare stagionalmente, possono verificarsi coinfezioni con più di un virus respiratorio e sono state associate a esiti peggiori nelle popolazioni vulnerabili14,15,16.

La somministrazione di anticorpi monoclonali neutralizzanti (mAb) fornisce un'alternativa efficace alla vaccinazione per proteggere dalle infezioni virali. Sebbene il palivizumab mAb anti-RSV abbia ricevuto l'approvazione della FDA nel 1998 come profilassi nei neonati ad alto rischio17, rimane relativamente inutilizzato nei bambini più grandi o negli adulti immunocompromessi. Dall’approvazione del palivizumab, anticorpi monoclonali ancora più potenti contro l’RSV hanno fatto progressi attraverso studi clinici, con l’obiettivo primario di sostituire il palivizumab come standard di cura per la profilassi nei neonati ad alto rischio. Questa attenzione è stata in parte dovuta al fatto che l'RSV causa fino all'80% delle bronchioliti nei neonati18,19. Tuttavia, negli adulti immunocompromessi, il panorama dei virus respiratori è molto più eterogeneo7,8. Pertanto, una strategia efficace per ridurre il peso complessivo dell’ampia gamma di infezioni del tratto respiratorio inferiore negli adulti a rischio e nei pazienti immunocompromessi deve basarsi sul colpire più virus contemporaneamente, piuttosto che su un singolo virus. Nonostante i progressi nella ricerca sulla prevenzione dell’RSV, il ruolo dell’immunizzazione passiva per altri virus respiratori rimane scarsamente definito e attualmente in clinica non sono disponibili mAb in grado di prevenire l’infezione da HMPV, HPIV1 o HPIV3.